Un nuevo algoritmo aumenta el rendimiento de las enzimas aprovechando la historia evolutiva

Los investigadores han desarrollado un nuevo método para diseñar enzimas de manera más efectiva mediante el uso de un algoritmo que tiene en cuenta su historia evolutiva. Este método permite mutaciones dirigidas que mejoran el rendimiento y la estabilidad de las enzimas. El enfoque se demostró en la enzima beta-lactamasa, demostrando que modificaciones sustanciales en las secuencias de aminoácidos pueden mejorar la funcionalidad sin cambiar la estructura de la enzima. Este avance tiene aplicaciones potenciales en varias industrias, incluida la producción de alimentos y la atención médica.

Un nuevo método de ingeniería enzimática utiliza datos evolutivos para mejorar el rendimiento de las enzimas, lo que promete avances significativos en aplicaciones industriales y de atención médica.

Los investigadores han desarrollado un prototipo de un nuevo método para «diseñar racionalmente» enzimas para mejorar el rendimiento. Crearon un algoritmo que considera la historia evolutiva de las enzimas para identificar sitios potenciales para mutaciones que probablemente mejoren la funcionalidad.

Su trabajo, publicado en la revista líder. Comunicaciones de la naturaleza – puede tener impactos significativos y generalizados en una variedad de industrias, desde la producción de alimentos hasta la salud humana.

Las enzimas son fundamentales para la vida y clave para el desarrollo de medicamentos y herramientas innovadores para abordar los desafíos sociales. Evolucionaron durante miles de millones de años a través de cambios de aminoácidos. ácido secuencia que sustenta su estructura 3D. Como cuentas en un hilo, cada enzima está formada por una secuencia de varios cientos aminoácidos que codifica su forma 3D.

Funcionalidad y diversidad de las enzimas

Con una de las 20 posibles ‘perlas’ de aminoácidos en cada posición, existe una enorme diversidad de secuencias posibles en la naturaleza. Con la formación de su forma 3D, las enzimas realizan una función específica como digerir las proteínas de nuestra dieta, convertir la energía química en fuerza en nuestros músculos y destruir bacterias o virus que invaden las células. Si cambia la secuencia, puede alterar la forma 3D y esto generalmente cambia la funcionalidad de la enzima, haciéndola a veces completamente ineficaz.

Encontrar formas de mejorar la actividad enzimática sería de gran beneficio para muchas aplicaciones industriales y, utilizando herramientas modernas en biología molecular, es sencillo y rentable diseñar cambios en las secuencias de aminoácidos para facilitar la mejora de su rendimiento. Sin embargo, la introducción aleatoria de tres o cuatro cambios de secuencia puede provocar una pérdida dramática de su actividad.

Aquí, los científicos informan sobre una nueva estrategia prometedora para diseñar racionalmente una enzima llamada «betalactamasa». En lugar de introducir mutaciones aleatorias con un enfoque disperso, investigadores del Instituto Broad y la Escuela de Medicina de Harvard desarrollaron un algoritmo que tiene en cuenta la historia evolutiva de la enzima.

Algoritmo y resultados

“En el corazón de este nuevo algoritmo se encuentra una función de puntuación que explota miles de secuencias de beta-lactamasas de muchos organismos diversos. En lugar de unos pocos cambios aleatorios, se generaron hasta 84 mutaciones en una secuencia de 280 para mejorar el rendimiento funcional», afirmó el Dr. Amir Khan, profesor asociado de la Facultad de Bioquímica e Inmunología del Trinity College de Dublín, uno de los coautores del estudio. la investigación. .

«Y sorprendentemente, las enzimas recientemente diseñadas mejoraron su actividad y estabilidad a temperaturas más altas».

Eve Napier, estudiante de doctorado de segundo año en el Trinity College de Dublín, determinó la estructura tridimensional experimental de una beta-lactamasa recientemente diseñada, utilizando un método llamado cristalografía de rayos X.

Su mapa 3D mostró que a pesar de los cambios en el 30% de los aminoácidos, la enzima tenía una estructura idéntica a la beta-lactamasa de tipo salvaje. También reveló cómo los cambios coordinados en los aminoácidos, introducidos al mismo tiempo, pueden estabilizar eficientemente la estructura 3D, en contraste con los cambios individuales que típicamente alteran la estructura de las enzimas.

Eve Napier dijo: “En general, estos estudios muestran que las proteínas pueden diseñarse para mejorar su actividad mediante ‘saltos’ dramáticos hacia un nuevo espacio de secuencia.

«El trabajo tiene amplias aplicaciones en la industria, en procesos que requieren enzimas para la producción de alimentos, enzimas que degradan el plástico y aquellas relevantes para la salud y las enfermedades humanas, por lo que estamos muy entusiasmados con las posibilidades futuras».

Referencia: «Mejora simultánea de múltiples propiedades funcionales mediante el diseño de proteínas basado en la evolución» por Benjamin Fram, Yang Su, Ian Truebridge, Adam J. Riesselman, John B. Ingraham, Alessandro Passera, Eve Napier, Nicole N. Thadani, Samuel Lim, Kristen Roberts, Gurleen Kaur, Michael A. Stiffler, Debora S. Marks, Christopher D. Bahl, Amir R. Khan, Chris Sander y Nicholas P. Gauthier, 20 de junio de 2024. Comunicaciones de la naturaleza.
DOI: 10.1038/s41467-024-49119-x