¿Se utilizará alguna vez la «hormona del amor» para tratar una enfermedad genética rara?

Suzuki descubrió la enzima NGLY1 y su gen en los años 90 y exploró su función biológica, pero no anticipó que estaría relacionada con ninguna enfermedad humana. Descubierta por primera vez en los Estados Unidos en 2012, la deficiencia de NGLY1 es un trastorno potencialmente mortal. Los pacientes muestran síntomas graves como retraso intelectual y del desarrollo, disminución de la fuerza de las piernas, incapacidad para producir lágrimas, movimientos involuntarios y convulsiones. Se desconoce la esperanza de vida debido al pequeño número de pacientes, pero algunos mueren en la adolescencia o antes debido a una variedad de causas inmediatas. Desde entonces, Suzuki y su laboratorio han estado investigando formas de tratar esta rara enfermedad.

Lo que hace que la enfermedad sea particularmente difícil es que sólo se ha confirmado en 100 pacientes en todo el mundo, aunque los investigadores sospechan que muchos casos pueden no diagnosticarse adecuadamente, lo que significa que puede ser más común de lo que parece.

«Estamos ante una enfermedad rara que, según se ha confirmado, sólo afecta a unos cien pacientes en todo el mundo. Sin embargo, no creo que esto signifique que la investigación fundamental que conduce al tratamiento sea menos importante», subraya Suzuki.

Según Suzuki, aunque todavía hay mucho que no se entiende sobre la deficiencia de NGLY1, sabemos que los genes afectados codifican una enzima que ayuda a eliminar un tipo específico de glicano (molécula de azúcar) de la superficie de las proteínas. Recientemente, al equipo de Suzuki se le ocurrió un descubrimiento sorprendente que podría ayudar a los pacientes. Su grupo ha estado colaborando con una compañía farmacéutica para desarrollar tratamientos para la deficiencia de NGLY1 y ha establecido modelos de ratas y ratones con deficiencia de NGLY1 para sus estudios.

Las compañías farmacéuticas tienden a evitar la investigación de enfermedades raras, pero un programa llamado Programa Conjunto Takeda-CiRA para Aplicaciones de Células iPS (T-CiRA) hizo posible la colaboración. El proyecto T-CiRA es una iniciativa de colaboración entre el mundo académico y la industria centrada en el avance de la medicina regenerativa utilizando células iPS, cuyo objetivo es desarrollar tratamientos innovadores para enfermedades (incluso enfermedades raras) traduciendo la investigación sobre células iPS en aplicaciones clínicas. El proyecto invitó a Suzuki a unirse porque ya estaba realizando investigaciones sobre NGLY1 en Japón, lo que lo convertía en el candidato ideal para colaborar. “Honestamente, no estaba seguro de poder llevar a cabo la investigación con éxito, ya que nunca antes había usado células iPS. Pero el director, el Dr. Yamanaka, me animó y me dijo que lo haría bien gracias a mi ‘amor NGLY1’”, recuerda Suzuki.

En un estudio reciente publicado en Biología de la comunicación, el equipo de Suzuki analizó el modelo de ratón con deficiencia de NGLY1 y descubrió que mostraba síntomas similares a convulsiones entre 30 y 40 veces al día. En un esfuerzo por identificar la causa, midieron la expresión genética en cerebros y médulas espinales de ratones modelo y descubrieron un gen cuya expresión estaba reducida en el hipotálamo. La identidad de este gen fue toda una sorpresa.

¿Qué gen era? Resulta que era el gen que codifica la oxitocina, un neuropéptido conocido como «hormona del amor». «Nunca se había informado que este gen estuviera asociado con NGLY1, por lo que este resultado fue una sorpresa», dice Suzuki. También se ha informado que la oxitocina afecta el comportamiento social, por lo que tal vez, pensaron, podría estar relacionada con las deficiencias sociales observadas en los pacientes.

Por supuesto, el equipo de Suzuki se preguntó si complementar el cerebro con oxitocina podría mejorar los síntomas similares a las convulsiones en modelos de ratón. El equipo roció oxitocina en la nariz de los ratones y confirmó que esto conducía a niveles más altos de oxitocina en la sangre y el cerebro. Como esperaban, su intervención suprimió temporalmente los síntomas similares a las convulsiones durante al menos 4 horas.

La siguiente pregunta, por supuesto, es si esto puede funcionar en humanos, lo que demuestra que su modelo de ratón es clínicamente relevante. «La oxitocina ya ha sido aprobada para su uso como fármaco para la inducción del parto, por lo que pensamos que si su aplicación podía ampliarse para suprimir las convulsiones en la deficiencia de NGLY1, podría convertirse rápidamente en una nueva opción de tratamiento», explica Suzuki.

Sin embargo, el camino por delante no está exento de desafíos. En primer lugar, el grupo quiere saber si los niveles de oxitocina se reducen en pacientes humanos que presentan convulsiones. Desafortunadamente, obtener muestras de suero es difícil debido a la rareza de la enfermedad y al pequeño número de pacientes que sobreviven. Además, los niveles de oxitocina en humanos son más bajos que en ratones, lo que dificulta su medición.

De hecho, Suzuki dice que obtener esta información es imposible a menos que los médicos sean proactivos en la administración de oxitocina. Sin embargo, basándose en sus conversaciones con varios médicos de todo el mundo, sólo unos pocos se mostraron optimistas acerca de presentar una solicitud de nuevo fármaco en investigación a la FDA para el tratamiento con oxitocina en ensayos clínicos. Dado que se observaron efectos claros en el ensayo cruzado, los investigadores tienen bastante confianza en la eficacia del fármaco en ratones. «Deseamos seriamente confirmar si los niveles de oxitocina disminuyen en los pacientes y, si es posible, administrarlos, pero no hay perspectivas de que esto suceda en un futuro próximo».

«La investigación sobre tratamientos farmacológicos para enfermedades raras puede no ser atractiva desde la perspectiva de la eficiencia y la rentabilidad, pero ahora sabemos que tenemos un tratamiento potencial y no hemos perdido la esperanza de descubrir si será eficaz en humanos».