La ingesta intermitente de alimentos activa el ‘gen GPS’ en las células del hígado, completando el desarrollo del hígado después del nacimiento

También descubrieron que lo que desencadena la especialización de los hepatocitos es la alimentación posnatal. La diferencia está marcada por cómo llegan los nutrientes al organismo antes y después del nacimiento: sin interrupciones desde el cordón umbilical en un caso, o de forma intermitente -al comer- en el otro. La alternancia de periodos con y sin nutrientes disponibles activa el gen mTOR y hace que los hepatocitos se especialicen, completando la maduración hepática.

El estudio, liderado por Alejo Efeyan, jefe del Grupo de Metabolismo y Señalización Celular, se publica en Comunicaciones de la naturaleza.

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«El gen mTOR funciona como un GPS, indicando a cada célula del hígado qué hacer según la ubicación que ocupa», explica el primer autor. Ana Belén Plata Gómez. «mTOR actúa como un director de orquesta en el hígado, organizando los diferentes componentes musicales en secciones para crear una melodía coordinada (afinada) de funciones metabólicas».

Posición precisa en un hexágono.

Los hepatocitos están dispuestos en el hígado formando pequeños hexágonos tridimensionales de unas 15 capas concéntricas de células. La posición que ocupa en el hexágono es la que determina la función de cada hepatocito.

«El orden de los hepatocitos ya está establecido cuando se forma el hígado en el útero, pero en ese momento, antes del nacimiento, todos los hepatocitos hacen lo mismo porque el suministro de nutrientes a través del cordón umbilical es constante», explica Efeyan. «Sólo después del nacimiento, cuando comienza la ingesta oral, que es intermitente, comienzan a producirse variaciones en ese suministro».

Entonces tiene sentido coordinar las necesidades del cuerpo con los recursos que recibe, y también iniciar la distribución espacial de las tareas.

Esta distribución no es aleatoria: «los hepatocitos que reciben alimento, por ejemplo, realizan funciones que requieren más energía, como la producción de glucosa, y algunas grasas y aminoácidos. Pero todos están muy coordinados y sus funciones en muchos casos son complementarias, como en una línea de producción en una fábrica», afirma Efeyan.

Analizando las consecuencias de un estilo de vida sedentario

El descubrimiento fue una sorpresa que surgió durante otra investigación. El equipo estaba estudiando la maduración del hígado para observar las consecuencias del estilo de vida sedentario y de comer en exceso, característico de la sociedad actual, donde el cuerpo recibe nutrientes todo el tiempo y produce mucha insulina.

Para reproducir esta situación, crearon modelos animales modificados genéticamente para que los hepatocitos detecten niveles continuamente elevados de nutrientes y hormonas (insulina). Y observaron que, tras el nacimiento y con alimentación oral (intermitente), los hígados de estos animales modelo nunca lograron diversificar las tareas de los hepatocitos. Permanecieron en un estado funcionalmente inmaduro.

Plata Gómez, autora principal del artículo, entendió entonces que esto se debía a que no podían detectar la variación de los nutrientes y la insulina.

Comparación con alimentación parenteral

La modificación genética en animales modelo se realizó en genes coordinados por el gen mTOR. Ya se sabía que este gen interviene en muchas funciones relacionadas con el gasto energético y que se activa tanto a través de los alimentos como de las hormonas.

«Al modificar mTOR se pierde la diferenciación espacial de esos hepatocitos», explica Plata Gómez. Esto les dio la pista: mTOR informa a cada célula del hígado de su función según su ubicación.

El equipo quería validar hasta qué punto este resultado tenía una correlación en la vida real, más allá del contexto de la manipulación genética. Y lo pudieron hacer gracias a la colaboración de un grupo de investigadores de la Universidad de Saint Louis (EE.UU.) que investigan la alimentación parenteral. En este tipo de alimentación los nutrientes se aportan directamente a la vena de forma constante, sin variaciones. El grupo estadounidense estaba estudiando esto en cerdos recién nacidos.

CRÉDITO DE LA IMAGEN: Laura M. Lombardía / CNIO.

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