Un nuevo estudio revela cómo la expresión genética alterada puede causar autismo

Para llegar al fondo de KMT2Cpapel del TEA en la patogénesis del TEA, el equipo desarrolló y analizó una cepa de ratones genéticamente modificados (kmt2c^+/fs) que tienen una mutación por desplazamiento de marco que modela el KMT2C haploinsuficiencia. Luego realizaron varios análisis de comportamiento, en los que observaron que los ratones mutantes mostraban menor sociabilidad, inflexibilidad, hipersensibilidad auditiva y deterioro cognitivo, todos ellos síntomas relacionados con el TEA.

A continuación, realizaron perfiles transcriptómicos y epigenéticos para comprender la base de los cambios moleculares observados en los ratones mutantes. Lo que descubrieron fue notable: los genes asociados con un mayor riesgo de TEA mostraron una mayor expresión en estos ratones mutantes. El Dr. Takata exclama: «Esto fue algo inesperado. KMT2C media la metilación de H3K4, que se cree que activa la expresión genética y, por lo tanto, se esperaba que la haploinsuficiencia de KMT2C causara una expresión reducida de los genes diana”.

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Para obtener una visión mecanística de su hallazgo, los investigadores realizaron inmunoprecipitación de cromatina, una técnica para determinar la ubicación en el ADN donde la proteína interactúa con él. Encontraron una superposición entre KMT2C y los genes expresados ​​diferencialmente muestran una expresión reducida, lo que sugiere que KMT2C la haploinsuficiencia conduce a cambios transcriptómicos relacionados con el TEA a través de un efecto indirecto sobre la expresión genética.

Además, para identificar los tipos de células que contribuyen más a los cambios patológicos observados en los ratones mutantes, los investigadores realizaron una secuenciación de ARN unicelular del cerebro de ratones recién nacidos. Observaron que los genes alterados asociados con el riesgo de TEA predominaban en las células gliales radiales indiferenciadas. Sin embargo, no se observó ningún cambio importante en la composición celular, lo que implica que la desregulación transcriptómica no afecta fuertemente el destino celular.

Finalmente, los investigadores probaron los efectos del vafidemstat, un inhibidor del LSD1 (histona desmetilasa 1A específica de lisina) que penetra en el cerebro, y que puede mejorar las anomalías de la metilación de las histonas. Descubrieron que vafidemstat mejoraba los déficits sociales en ratones mutantes y tenía un efecto de rescate excepcional al cambiar los niveles de expresión de genes expresados ​​diferencialmente a su nivel de expresión normal. Este hallazgo demostró que vafidemstat es un fármaco válido para ratones mutantes y potencialmente puede ayudar a restaurar el estado transcriptómico normal.

Lo que distingue a este descubrimiento es que desafía la creencia común de que la discapacidad del TEA puede no curarse y demuestra la eficacia de vafidemstat para mejorar los fenotipos similares al TEA. Los resultados abren las puertas a futuras investigaciones para fortalecer las bases del tratamiento farmacológico del TEA y otros trastornos del desarrollo neurológico. El profesor Kato concluye: “Nuestra investigación muestra que fármacos similares al vafidemstat pueden generalizarse a varias categorías de trastornos psiquiátricos..”

CRÉDITO DE LA IMAGEN: Tadafumi Kato de la Universidad Juntendo, Japón

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