El círculo vicioso de la aglomeración de proteínas en la enfermedad de Alzheimer y el envejecimiento normal
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Se sabe desde hace mucho tiempo que una característica de la enfermedad de Alzheimer, y de la mayoría de las otras enfermedades neurodegenerativas, es la unión de agregados de proteínas insolubles en el cerebro. Durante el envejecimiento normal sin enfermedad, también se produce una acumulación de proteínas insolubles.
Hasta la fecha, los enfoques para los tratamientos de la enfermedad de Alzheimer no han abordado la contribución de la insolubilidad de las proteínas como un fenómeno general, sino que se han centrado en una o dos proteínas insolubles. Los investigadores de Buck completaron recientemente un estudio sistemático en gusanos que pinta un cuadro intrincado de las conexiones entre las proteínas insolubles en las enfermedades neurodegenerativas y el envejecimiento. Además, el trabajo mostró una intervención que puede revertir los efectos tóxicos de los agregados fortaleciendo la salud mitocondrial.
«Según nuestros hallazgos, apuntar a las proteínas insolubles puede proporcionar una estrategia para la prevención y el tratamiento de una variedad de enfermedades relacionadas con la edad», dijo Edward Anderton, PhD, becario postdoctoral en el laboratorio de Gordon Lithgow y coprimer autor de un estudio que aparece en la edición del 16 de mayo de la revista Gerociencia.
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«Nuestro estudio muestra cómo mantener las mitocondrias sanas puede combatir la agregación de proteínas relacionada tanto con el envejecimiento como con el Alzheimer», dijo Manish Chamoli, PhD, científico investigador en el laboratorio de Gordon Lithgow y Julie Andersen, y coautor del estudio. «Al mejorar la salud mitocondrial, podemos potencialmente reducir o revertir estos efectos dañinos, ofreciendo nuevas formas de tratar tanto el envejecimiento como las enfermedades relacionadas con la edad».
Los resultados apoyan la hipótesis de la gerociencia.
El fuerte vínculo entre las proteínas insolubles que promueven el envejecimiento normal y las enfermedades también justifica una visión más amplia de cómo se producen el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad. «Sostenemos que este trabajo realmente respalda la hipótesis de la gerociencia de que existe una vía común para la enfermedad de Alzheimer y el envejecimiento mismo», dijo el profesor Gordon Lithgow. PhD, Vicepresidente de Asuntos Académicos y autor principal del estudio. «El envejecimiento impulsa la enfermedad, pero los factores que lo ponen en el camino hacia la enfermedad en realidad ocurren muy temprano».
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El hecho de que el equipo haya encontrado un proteoma central insoluble enriquecido con muchas proteínas que no se habían considerado antes crea nuevos objetivos para la exploración, dijo Lithgow. «En cierto modo, esto alerta sobre si deberíamos pensar en cómo se ve el Alzheimer en los más jóvenes», afirmó.
Más allá del amiloide y la tau
El objetivo de la mayoría de las investigaciones sobre la enfermedad de Alzheimer hasta la fecha se ha centrado en las acumulaciones de dos proteínas: la beta amiloide y la tau. Pero en realidad hay miles de otras proteínas en estos agregados insolubles, dijo Anderton, y se desconoce su papel en la enfermedad de Alzheimer. Además, añadió, su laboratorio y otros han observado que durante el proceso normal de envejecimiento sin enfermedad también hay una acumulación de proteínas insolubles. Estas proteínas insolubles de animales envejecidos, cuando se mezclan con beta amiloide en el tubo de ensayo, aceleran la agregación de amiloide.
¿Cuál era la conexión entre los agregados de acumulación de Alzheimer y el envejecimiento sin enfermedad?, preguntó el equipo. Centrándose en la proteína beta amiloide, utilizaron una cepa microscópica de gusano Caenorhabditis elegans, se ha utilizado en estudios sobre el envejecimiento, que ha sido diseñado para producir proteína amiloide humana.
Anderton dijo que el equipo sospechaba que podían ver que la beta amiloide estaba provocando cierto nivel de insolubilidad en otras proteínas. «Lo que encontramos es que la beta amiloide causa una gran cantidad de insolubilidad, incluso en un animal muy joven», dijo Anderton. Descubrieron que hay un subconjunto de proteínas que parecen ser muy vulnerables a volverse insolubles, ya sea al agregar beta amiloide o durante el proceso normal de envejecimiento. Llamaron a ese subconjunto vulnerable el «proteoma central insoluble».
El equipo continuó demostrando que el proteoma insoluble en el núcleo está lleno de proteínas que ya se han relacionado con diferentes enfermedades neurodegenerativas además de la enfermedad de Alzheimer, incluida la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la enfermedad priónica.
«Nuestro artículo muestra que el amiloide puede estar actuando como un impulsor de esta agregación de envejecimiento normal», dijo Anderton. “Ahora tenemos evidencia clara, creo que por primera vez, de que tanto el amiloide como el envejecimiento están afectando a las mismas proteínas de manera similar. Posiblemente sea un círculo vicioso en el que el envejecimiento impulsa la insolubilidad y la beta amiloide también impulsa la insolubilidad, y se empeoran mutuamente».
La proteína amiloide es altamente tóxica para los gusanos y el equipo quería encontrar una manera de revertir esa toxicidad. «Dado que cientos de proteínas mitocondriales se vuelven insolubles tanto durante el envejecimiento como después de expresar la beta amiloide, pensamos que si podíamos mejorar la calidad de la proteína mitocondrial usando un compuesto, entonces tal vez podríamos revertir algunos de los efectos negativos de la beta amiloide», dijo Anderton. . Eso es exactamente lo que encontraron, utilizando urolitina A, un metabolito intestinal natural producido cuando comemos frambuesas, nueces y granadas que se sabe que mejora la función mitocondrial: retrasó significativamente los efectos tóxicos del beta amiloide.
«Algo que resultó evidente a partir de nuestro conjunto de datos es que la importancia de las mitocondrias sigue emergiendo», dijo Anderton. Una conclusión, dicen los autores, es el recordatorio de que la salud mitocondrial es fundamental para la salud general. «Las mitocondrias tienen un fuerte vínculo con el envejecimiento. Tienen un fuerte vínculo con la beta amiloide”, dijo. «Creo que el nuestro es uno de los pocos estudios que muestra que la insolubilidad y agregación de esas proteínas pueden ser el vínculo entre las dos».
«Debido a que las mitocondrias son tan fundamentales para todo esto, una forma de romper el círculo vicioso del deterioro es reemplazar las mitocondrias dañadas con mitocondrias nuevas», dijo Lithgow. «¿Y cómo lo haces? Haces ejercicio y sigues una dieta saludable.»
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