Una herramienta computacional desarrollada para predecir los resultados de la inmunoterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico

Utilizando herramientas computacionales, investigadores del Centro Oncológico Kimmel Johns Hopkins y la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins han desarrollado un método para evaluar qué pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo pueden beneficiarse de la inmunoterapia. El trabajo realizado por científicos y médicos computacionales se publicó el 28 de octubre en la revista Actas de la Academia Nacional de Ciencias.

La inmunoterapia se utiliza para intentar fortalecer el propio sistema inmunológico del cuerpo para atacar las células cancerosas. Sin embargo, sólo algunos pacientes responden al tratamiento, explica el autor principal del estudio, Theinmozhi Arulraj, Ph.D., becario postdoctoral en Johns Hopkins: «Es realmente importante identificar a aquellos pacientes para quienes funcionará, porque la toxicidad de estos tratamientos es alto».

Para aclarar esto, los estudios han probado si la presencia o ausencia de ciertas células, o la expresión de varias moléculas en el tumor, puede indicar si un paciente en particular responderá a la inmunoterapia. Estas moléculas se denominan biomarcadores predictivos y son útiles para elegir el tratamiento adecuado para los pacientes, explica el autor principal del estudio, Aleksander Popel, Ph.D., profesor de ingeniería biomédica y oncología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.

«Desafortunadamente, los biomarcadores predictivos existentes tienen una precisión limitada a la hora de identificar a los pacientes que se beneficiarán de la inmunoterapia», afirma Popel. «Además, una evaluación a gran escala de las características que predicen la respuesta al tratamiento requeriría la recolección de biopsias de tumores y muestras de sangre de muchos pacientes e implicaría realizar varios análisis, lo cual es un gran desafío».

Por lo tanto, el equipo empleó un modelo matemático llamado farmacología de sistemas cuantitativos para generar 1.635 pacientes virtuales con cáncer de mama metastásico triple negativo y realizó simulaciones de tratamiento con el fármaco de inmunoterapia pembrolizumab. Luego, introdujeron estos datos en potentes herramientas computacionales, incluidos enfoques estadísticos y basados ​​en el aprendizaje automático, para buscar biomarcadores que predigan con precisión la respuesta al tratamiento. Se centraron en identificar qué pacientes responderían y qué no al tratamiento.

Utilizando los datos parcialmente sintéticos producidos por el ensayo clínico virtual, los investigadores evaluaron el rendimiento de 90 biomarcadores solos y en combinaciones dobles, triples y cuádruples. Descubrieron que las mediciones de biopsias de tumores o muestras de sangre tomadas antes del inicio del tratamiento, llamadas biomarcadores previos al tratamiento, tenían una capacidad limitada para predecir los resultados del tratamiento. Sin embargo, las mediciones de los pacientes tomadas después del inicio del tratamiento, llamadas biomarcadores durante el tratamiento, fueron mejores predictores de los resultados. Sorprendentemente, también encontraron que algunas mediciones de biomarcadores comúnmente utilizadas, como la expresión de una molécula llamada PD-L1 y la presencia de linfocitos en el tumor, funcionaron mejor cuando se evaluaron antes del inicio del tratamiento que después del inicio del tratamiento.

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Los investigadores también analizaron la precisión de las mediciones que no requieren biopsias invasivas, como los recuentos de células inmunitarias en la sangre, para predecir los resultados del tratamiento, y encontraron que algunos biomarcadores sanguíneos obtuvieron mejores resultados que los biomarcadores basados ​​en tumores o ganglios linfáticos en identificación. un subconjunto de pacientes que responden al tratamiento. Esto sugiere potencialmente una forma menos invasiva de predecir la respuesta.

La medición de los cambios en el diámetro del tumor se puede obtener fácilmente mediante tomografías computarizadas y también puede ser predictiva, dice Popel: «Esto, medido muy temprano dentro de las dos semanas posteriores al inicio del tratamiento, tenía un gran potencial para identificar a los respondedores si el tratamiento iba a continuar». . .”

Para validar los hallazgos, los investigadores realizaron un ensayo clínico virtual con pacientes seleccionados en función del cambio en el diámetro del tumor dos semanas después de iniciar el tratamiento. «Las tasas de respuesta simuladas aumentaron más del doble, del 11% al 25%, lo cual es bastante notable», afirma Arulraj. «Esto resalta el potencial de los biomarcadores no invasivos como alternativa, en los casos en que la recolección de muestras de biopsia de tumores no sea factible».

«Los biomarcadores predictivos son fundamentales a medida que desarrollamos estrategias optimizadas para el cáncer de mama triple negativo, con el fin de evitar el sobretratamiento en pacientes que se espera que tengan buenos resultados sin inmunoterapia, y el tratamiento insuficiente en aquellos que no responden bien a la inmunoterapia», añade el coautor del estudio César . Santa-Maria, MD, profesora asociada de oncología y oncóloga médica de mama en el Johns Hopkins Kimmel Cancer Center con experiencia en inmunoterapia del cáncer de mama y biomarcadores inmunológicos. «Las complejidades del microambiente tumoral hacen que el descubrimiento de biomarcadores en la clínica sea un desafío, pero las tecnologías que se utilizan in silico [computer-based] el modelado tiene el potencial de capturar tales complejidades y ayudar en la selección de pacientes para la terapia».

En conjunto, estos nuevos hallazgos arrojan luz sobre cómo seleccionar mejor a los pacientes con cáncer de mama metastásico para la inmunoterapia. Los investigadores dicen que se espera que estos hallazgos ayuden en el diseño de futuros estudios clínicos y que este método pueda replicarse en otros tipos de cáncer.

Anteriormente, el equipo utilizó un marco de modelado interno y desarrolló un modelo computacional con un enfoque especial en el cáncer de mama en etapa avanzada, donde el tumor ya se ha diseminado a varias partes del cuerpo. Esto fue publicado en Avances científicos el año pasado. El equipo empleó datos de varios estudios clínicos y experimentales para desarrollar y validar exhaustivamente este modelo computacional.

El trabajo actual fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (subvención R01CA138264). Parte del trabajo se realizó en Computación de Investigación Avanzada en las instalaciones principales de Hopkins, que cuenta con el apoyo de la Fundación Nacional de Ciencias bajo la subvención OAC1920103.

Los coautores del estudio son Hanwen Wang, Atul Deshpande, Ravi Varadhan, Elizabeth Jaffee y Elana Fertig de Johns Hopkins; y Leisha Emens de Kaiser Permanente en el sur de Sacramento, California.

Popel es consultor de Incyte y J&J/Janssen, y cofundador y consultor de AsclepiX Therapeutics. También recibe financiación para investigación de Merck. Los términos de estos acuerdos los gestiona la Universidad Johns Hopkins de acuerdo con sus políticas de conflicto de intereses.