La nueva tecnología de escritura de genes permite la integración de genes específicos mediada por ARN en células humanas
En un estudio reciente publicado en Una célula, un equipo de investigación dirigido por LI Wei y ZHOU Qi del Instituto de Zoología de la Academia de Ciencias de China desarrolló una innovadora tecnología de escritura de genes basada en retrotransposones. Este logro permite la integración de genes dirigidos mediada por ARN en células humanas.
La integración eficiente y precisa de ADN del tamaño de un gen sigue siendo un desafío importante en la ingeniería genómica. Las tecnologías actuales se basan principalmente en plantillas de ADN como donantes para la integración de genes. Sin embargo, los donantes de ADN enfrentan muchos desafíos en las aplicaciones biomédicas prácticas, como una alta inmunogenicidad, dificultad en vivo entrega y el riesgo de integración aleatoria en el genoma.
Por otro lado, los donantes de ARN tienen una inmunogenicidad menor en comparación con los donantes de ADN exógenos, que pueden administrarse eficazmente utilizando vectores no virales y se degradan rápidamente en las células sin riesgo de integración aleatoria, abordando así muchos de los desafíos asociados con los donantes de ADN. . . Sin embargo, actualmente existen pocas tecnologías que puedan utilizar donantes de ARN para lograr la integración dirigida de ADN del tamaño de un gen en células humanas.
Los retrotransposones R2 son elementos móviles que utilizan intermediarios de ARN para integrarse específicamente en el sitio genómico del ADNr 28S del huésped. Hay 219 copias de este sitio presentes en el genoma humano, ubicado lejos de los genes que codifican proteínas, lo que lo convierte en un «puerto seguro» adecuado para la integración genética. A pesar de su descubrimiento en la década de 1980, su uso potencial para la integración de grandes fragmentos de genes en células humanas no se ha explorado completamente.
En este estudio, mediante análisis y cribado sistemáticos, los investigadores identificaron el sistema R2Tg derivado del genoma aviar como activo en células humanas, aunque con baja eficiencia. Utilizando varios enfoques de ingeniería, los investigadores crearon una versión optimizada de R2Tg, en-R2Tg. Administrada mediante nanopartículas lipídicas (LNP), un vector no viral utilizado en la clínica, la herramienta de escritura de genes en-R2Tg puede lograr una eficiencia de integración genética del 25% en células hepáticas humanas y permite una eficiencia de integración genética específica de sitio superior al 60%. en embriones de ratón.
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Además, el sistema en-R2Tg muestra una alta especificidad de integración genética en el sitio de puerto seguro del rDNA 28S. Esto ayuda a minimizar el riesgo de mutagénesis causada por la integración aleatoria de genes generada por tecnologías como los retrovirus.
En resumen, este estudio desarrolla una tecnología de transcripción de genes completos mediada por ARN eficiente y precisa basada en retrotransposones R2 naturales.
“Esta tecnología abre la puerta al desarrollo de nuevas terapias genéticas. Cuando se trata de un gen relacionado con una enfermedad, puede haber muchas mutaciones diferentes que causen la misma enfermedad. Nuestra tecnología ofrece un enfoque más general en el que podemos integrar un gen normal directamente en el genoma para restaurar la función, independientemente del tipo de mutación”, dijo LI Wei, autor correspondiente del estudio.
“Es posible que incluso podamos utilizar LNP para entregar nuestra herramienta de escritura genética y crear células CAR-T directamente en nuestro cuerpo para tratar el cáncer. Esto puede hacer que todo el proceso sea tan fácil como vacunarse. Estamos entusiasmados con el potencial de mayor desarrollo y aplicación de esta nueva tecnología en el futuro”, afirmó LI.
CRÉDITO DE LA IMAGEN: CHEN Yangcan
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