La dopamina reduce las placas de beta-amiloide en la enfermedad de Alzheimer

La formación de placas endurecidas alrededor de las neuronas es uno de los primeros signos de la enfermedad de Alzheimer, y a menudo comienza décadas antes de que se detecten síntomas conductuales como la pérdida de memoria. Estas placas se forman a partir de trozos del péptido beta-amiloide que se acumulan con el tiempo. En el nuevo estudio, el equipo de Saido en RIKEN CBS se centra en la enzima neprilisina porque experimentos anteriores demostraron que la manipulación genética que produce neprilisina adicional en el cerebro (un proceso llamado regulación positiva) dio como resultado menos placas de beta-amiloide y una mejor memoria en ratones.

Si bien manipular genéticamente ratones para producir neprilisina es útil experimentalmente, para tratar a las personas con la enfermedad necesitamos una forma de hacerlo mediante medicamentos. Las tabletas o la inyección de neprilisina no son factibles porque no pueden ingresar al cerebro a través del torrente sanguíneo. Por lo tanto, el primer paso del nuevo estudio fue una tediosa selección de muchas moléculas para determinar cuáles de ellas podían regular naturalmente la neprilisina en las partes correctas del cerebro. La investigación previa del equipo los llevó a limitar la búsqueda a hormonas producidas por el hipotálamo, y descubrieron que la aplicación de dopamina a células cerebrales cultivadas en una placa producía niveles más altos de neprilisina y niveles reducidos de beta-amiloide flotante.

(Arriba) Esquema del modelo de cerebro de ratón de la enfermedad de Alzheimer. Los puntos verdes representan placas de beta amiloide. (Abajo) Resultados experimentales después del tratamiento de ratones modelo con placebo o L-DOPA durante 3 meses. Obsérvese la reducción de beta-amiloide (etiquetada de forma fluorescente en verde) tanto en la corteza anterior como en la posterior después del tratamiento.

Ahora comenzaron los experimentos serios. Utilizando un sistema DREADD, insertaron pequeños receptores de diseño en las neuronas productoras de dopamina del área tegmental ventral del ratón. Al agregar una droga de diseño que coincidía con la comida de los ratones, los investigadores pudieron activar continuamente esas neuronas, y solo esas neuronas, en el cerebro de los ratones. Al igual que en la placa, la activación provocó un aumento de la neprilisina y una disminución de los niveles de beta-amiloide flotante, pero sólo en la parte frontal del cerebro del ratón. ¿Pero el tratamiento puede eliminar los tapones? Sí. Los investigadores repitieron el experimento utilizando un modelo de ratón especial de la enfermedad de Alzheimer en el que los ratones desarrollan placas de beta-amiloide. Ocho semanas de tratamiento crónico dieron como resultado una cantidad significativamente menor de placas en la corteza prefrontal de estos ratones.

El sistema DREADD es un sistema increíble para la manipulación precisa de neuronas específicas. Pero no es muy útil para entornos clínicos humanos. Los experimentos finales probaron los efectos del tratamiento con L-DOPA. La DOPA es una molécula precursora de la dopamina que se utiliza a menudo para tratar la enfermedad de Parkinson porque puede ingresar al cerebro desde la sangre, donde luego se convierte en dopamina. El tratamiento de los ratones modelo con L-DOPA provocó un aumento de la neprilisina y una disminución de las placas de beta-amiloide tanto en la parte anterior como en la posterior del cerebro. Los ratones modelo tratados con L-DOPA durante 3 meses también obtuvieron mejores resultados en las pruebas de memoria que los ratones modelo no tratados.

Las pruebas mostraron que los niveles de neprilisina disminuyeron naturalmente con la edad en ratones normales, particularmente en la parte frontal del cerebro, lo que tal vez lo convierta en un buen biomarcador para el diagnóstico preclínico de la enfermedad de Alzheimer o en riesgo. Aún se desconoce cómo la dopamina hace que aumenten los niveles de neprilisina, y es el próximo tema de investigación para el grupo de Saido.

«Hemos demostrado que el tratamiento con L-DOPA puede ayudar a reducir las dañinas placas de beta-amiloides y mejorar la función de la memoria en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer», explica Watamura Naoto, primer autor del estudio. “Pero se sabe que el tratamiento con L-DOPA tiene efectos secundarios graves en pacientes con enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, nuestro próximo paso es investigar cómo la dopamina regula la neprilisina en el cerebro, lo que debería conducir a un nuevo enfoque preventivo que pueda iniciarse en la etapa preclínica de la enfermedad de Alzheimer».