La antigua carrera armamentista fortaleció nuestro sistema inmunológico, que aún nos dejaba débiles

En una reciente conferencia celebrada sobre la evolución de las enfermedades infecciosas, la patóloga Nissi Varki, de la Universidad de California en San Diego (UCSD), observó que los seres humanos padecemos una larga lista de enfermedades mortales, entre ellas fiebre tifoidea, cólera, paperas, tos ferina y sarampión. . , viruela, polio y gonorrea, que no afecta a los chimpancés ni a la mayoría de los demás mamíferos.

Estas dos bacterias siguen el mismo mecanismo para ingresar a nuestras células: se dirigen a moléculas de azúcar llamadas ácidos siálicos. Cientos de millones de estos azúcares estudian la superficie exterior de cualquier célula del cuerpo humano, y los ácidos siálicos humanos son diferentes a los de los monos.

Varki y un equipo de investigación internacional han estudiado ahora cómo la naturaleza pudo haber luchado por desarrollar nuevas defensas después de que apareciera la inestabilidad molecular en nuestros ancestros lejanos. Al estudiar los genomas humanos actuales y el ADN antiguo de nuestros ancestros extintos, los neandertales y los denisovanos, los investigadores han encontrado una explosión evolutiva de nuestras células inmunes que ocurrió hace al menos 600.000 años en un antepasado de tres formas humanas.

Como escriben los investigadores en la edición actual de Genome Biology and Evolution, estas modificaciones genéticas pueden haber fortalecido las defensas del cuerpo contra los patógenos que emergen para atacar los ácidos siálicos, pero produjeron nuevas vulnerabilidades. Otra ironía adicional, dicen, es que los ácidos siálicos característicos de los humanos alguna vez fueron una defensa contra las enfermedades.

La saga evolutiva es un ejemplo dramático de rivalidad entre humanos y microbios, dice la microbióloga Christine Szymanski de la Universidad de Georgia, Atenas, que no es coautora. «Esto da una perspectiva humana sobre cómo continúa cambiando para mantener el ritmo».

El dominio de esta carrera armamentista biológica es el glicocalix, una capa de azúcar que cubre la membrana externa de las células. Consiste en un bosque bacteriano de la membrana celular. Los ácidos siálicos se encuentran en la punta de las raíces, cadenas de azúcar o glicanos más fuertes, incorporados más abajo en la membrana de grasas y proteínas.

A pesar de su importancia y número, los ácidos siálicos suelen ser las primeras moléculas que encuentran los patógenos invasores. Una forma de ácido siálico, el ácido N-acetilneuramínico (Neu5Ac), recubre las células humanas. Sin embargo, otros monos y humanos también portan otro ácido N-glicolilneuramínico (Neu5Gc).

Según múltiples métodos de reloj molecular, una mutación en el gen CMAH en el cromosoma seis hizo imposible que los ancestros humanos produjeran Neu5Gc; en cambio, produjeron más de otro ácido siálico, Neu5Ac. «Ahora sabemos que tenemos una estructura antigua completa de la superficie de las células humanas», dice el biólogo evolutivo de la UCSD Pascal Gagneux, coautor del nuevo artículo. Los pájaros, las ratas, los hurones y los monos del Nuevo Mundo hicieron la misma transición genética de forma independiente.

La medida probablemente surgió como una defensa contra la malaria, dice el físico y científico de la UCSD Ajit Varki, autor principal del artículo y esposo de Nissi Varki. Los parásitos de la malaria que infectan a los chimpancés ya no unirán nuestros glóbulos rojos con ácidos siálicos alterados.

Sin embargo, se volvió vulnerable durante el siguiente millón de años, aproximadamente, cuando Neu5Ac se convirtió en la puerta de entrada preferida para una multitud de otros patógenos. En el simposio sobre enfermedades infecciosas organizado por el Centro de Investigación Antropógena y Capacitación Académica de la UCSD, los investigadores describieron cómo múltiples enfermedades han evolucionado para usar Neu5Ac para ingresar a las células o evadir las células inmunes.

Los coronavirus no son diferentes. «Muchos coronavirus infectan células en dos pasos: primero, estableciendo abundantes ácidos siálicos como sitios de unión para obtener

«El matrimonio y luego los receptores de proteínas de mayor afinidad, como ACE2», dice Ajit Varki. «Considérelo como un apretón de manos inicial o la presentación necesaria antes de que se pueda solicitar una cita». Dos preimpresiones dicen que el nuevo coronavirus, SARS-CoV-2 , también se acopla a los ácidos siálicos antes de unirse a las células humanas con el receptor ACE2.

En investigaciones anteriores, Ajit Varki y Gagneux propusieron una estructura celular y la falta de Neu5Gc podría haber dado lugar a la aparición de una nueva especie en nuestro género Homo. Cuando una mujer con sólo ácidos siálicos Neu5Ac se apareó con un hombre que también expresaba Neu5Gc, podría haber rechazado el esperma del hombre o el feto resultante de él.

Los investigadores plantearon la hipótesis de que hace más de 2 millones de años esta barrera reproductiva podría haber ayudado a dividir las poblaciones de homo en grupos separados.

Pero el cambio en el ácido siálico también desató una nueva carrera armamentista entre los patógenos y nuestros antepasados. En la última investigación, los investigadores escanearon el ADN en busca de genes inmunes en seis neandertales, dos denisovanos y 1.000 humanos e incluso observaron cientos de chimpancés, bonobos, gorilas y orangutanes. Encontramos modificaciones evolutivas que «alteraron notablemente» una familia de proteínas (lectinas de tipo inmunoglobulina que se unen al ácido siálico, o Siglecs), que normalmente residen en la superficie de las células inmunes humanas y detectan ácidos siálicos.

Los Siglecs son centinelas moleculares: controlan los ácidos siálicos para ver si son componentes comunes del cuerpo o invasores alienígenas. Cuando los Siglecs encuentran ácidos siálicos dañados o faltantes, indican a las células inmunes que se activen, generando una fuerza agresiva para atacar a los invasores extraños o limpiar las células dañadas. Entonces, cuando los ácidos siálicos tienden a ser componentes naturales de nuestro propio cuerpo, otros Siglecs inhibidores rechazan las respuestas inmunes para evitar que se dirijan a nuestros propios tejidos (ver gráfico arriba).

Los investigadores informaron variaciones funcionales en ocho de los 13 ADN genómicos de Siglecs expresados ​​en el grupo de genes CD33 en el cromosoma 19 en humanos, neandertales y denisovanos. Este punto caliente en la evolución ocurrió solo de manera invariable en los genes Siglec, no en los genes de los cromosomas adyacentes, lo que indica que la selección natural favoreció estos cambios, posiblemente porque ayudaron en la lucha contra los patógenos que atacan a Neu5Ac.