El «efecto mariposa» genómico que involucra TAD explica el riesgo de autismo

El TEA es un grupo de condiciones caracterizadas en parte por conductas repetitivas y dificultades en la interacción social. Aunque es hereditario, la genética de su heredabilidad es compleja y sólo se comprende parcialmente. Los estudios han demostrado que el alto grado de heredabilidad no puede explicarse simplemente observando la parte del genoma que codifica las proteínas. Más bien, la respuesta puede estar en las regiones no codificantes del genoma, particularmente en los promotores, las partes del genoma que en última instancia controlan si las proteínas se producen o no. El equipo dirigido por Atsushi Takata en RIKEN CBS examinó variantes genéticas «de novo» (nuevas mutaciones no heredadas de los padres) en estas partes del genoma.

En este estudio, los investigadores analizaron grandes datos de secuenciación del genoma completo del TEA y descubrieron que las mutaciones del promotor de novo en los TAD que contienen genes del TEA estaban asociadas específicamente con la enfermedad.

Los investigadores analizaron un extenso conjunto de datos de más de 5.000 familias, lo que lo convierte en uno de los estudios de genoma completo del TEA más grandes del mundo hasta la fecha. Se centraron en los TAD, estructuras tridimensionales del genoma que permiten interacciones entre diferentes genes cercanos y sus elementos reguladores. Descubrieron que las mutaciones de novo en los promotores aumentaban el riesgo de TEA sólo cuando los promotores estaban ubicados en TAD que contenían genes relacionados con el TEA. Debido a que están cerca y en el mismo TAD, estas mutaciones de novo pueden afectar la expresión de genes relacionados con el TEA. De esta manera, el nuevo estudio explica por qué las mutaciones pueden aumentar el riesgo de TEA incluso cuando no están ubicadas en regiones codificantes de proteínas o en promotores que controlan directamente la expresión de genes relacionados con el TEA.

«Nuestro descubrimiento más importante fue que las mutaciones de novo en regiones promotoras de TAD que contienen genes de TEA conocidos están asociadas con el riesgo de TEA, y esto probablemente esté mediado a través de interacciones en la estructura tridimensional del genoma», dice Takata.

Para confirmarlo, los investigadores editaron el ADN de las células madre utilizando el sistema CRISPR/Cas9, realizando mutaciones en promotores específicos. Como era de esperar, observaron que un único cambio genético en un promotor provocaba alteraciones en un gen asociado a TEA en el mismo TAD. Debido a que muchos genes relacionados con el TEA y el desarrollo neurológico también se vieron afectados en las células madre mutantes, Takata compara el proceso con un «efecto mariposa» genómico en el que una sola mutación desregula genes asociados a enfermedades que se diseminan a regiones distantes del genoma.

Takata cree que este hallazgo tiene implicaciones para el desarrollo de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas. «Como mínimo, al evaluar el riesgo de un individuo de padecer TEA, ahora sabemos que debemos mirar más allá de los genes relacionados con el TEA al realizar una evaluación del riesgo genético y centrarnos en TAD completos que contienen genes relacionados con el TEA». Takata. «Además, una intervención que corrija las interacciones aberrantes entre el promotor y el potenciador causadas por la mutación del promotor también puede tener efectos terapéuticos sobre el TEA».

Es crucial realizar más investigaciones que involucren a más familias y pacientes para comprender mejor las raíces genéticas del TEA. «Al ampliar nuestra investigación, obtendremos una mejor comprensión de la arquitectura genética y la biología del TEA, lo que conducirá a un manejo clínico que mejore el bienestar de los individuos afectados, sus familias y la sociedad», dice Takata.