El método puede interrumpir un proceso clave en enfermedades neurodegenerativas

Los investigadores han descubierto un método potencial para interrumpir el plegamiento incorrecto de la proteína tau que subyace a las enfermedades neurodegenerativas.

Un espectro de enfermedades neurodegenerativas, incluida la demencia frontotemporal (DFT), la parálisis supranuclear progresiva (PSP) y la degeneración corticobasal (CBD), se deben a la acumulación de proteínas tau anormales y mal plegadas en el cerebro.

Un equipo de investigadores encontró formas potenciales de interrumpir este proceso apuntando a sitios «pegajosos» a lo largo de la forma larga de tau mutada, evitando el plegamiento incorrecto y la propagación de los ovillos neurofibrilares.

«Se trata de una verdadera colaboración entre biología y química», afirma Kenneth S. Kosik, neurocientífico de la Universidad de California en Santa Bárbara, quien, junto con los profesores de química Songi Han, Joan-Emma Shea y el profesor de ingeniería química Scott Shell, presenta los hallazgos en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.

El estudio presenta conocimientos a nivel molecular sobre la forma en que se propaga la tau patológica y, según los investigadores, esta comprensión podría conducir a «una intervención terapéutica potencialmente capaz de desagregar la tau o prevenir su agregación» en la forma larga de tau acumulada.

Tau es una proteína estructural esencial en el cerebro, que da forma y estabilidad a las células y permite el transporte de los nutrientes necesarios. Sin embargo, cuando se cambia y se dobla incorrectamente, puede atascarse y enredarse. Además, este error de plegamiento puede convertirse en un modelo para instrucciones defectuosas que hacen que las proteínas tau normales se pleguen mal y se agreguen hasta que la afección se extienda a amplias regiones del cerebro, interfiriendo con las funciones cerebrales. Las ubicaciones específicas donde se producen estos ovillos neurofibrilares en el cerebro difieren entre los trastornos neurodegenerativos.

Hay dos formas particulares de tau, que sirven como punto de partida para esta categoría de enfermedades neurodegenerativas, llamadas tauopatías, y por las que el Alzheimer es más conocido. Tau se produce tanto en una versión corta de «tres repeticiones» como en una versión más larga de «cuatro repeticiones»; este último es el foco de esta investigación. Las tauopatías mucho menos comunes que el Alzheimer, como FTD, PSP y CBD, son exclusivamente tauopatías de tipo 4R, aunque las enfermedades neurodegenerativas también pueden estar asociadas con la forma 3R o, como en el caso del Alzheimer, una combinación de ambas. Los descubrimientos de esta investigación se relacionan con enfermedades que acumulan 4R tau.

Combinando técnicas avanzadas como la microscopía electrónica de transmisión y simulaciones de dinámica molecular con experimentos in vitro que involucran cultivos celulares, el equipo de investigación pudo obtener una idea de las condiciones bajo las cuales la tau 4R patológica comienza a plegarse mal, modelar otras proteínas tau y agregarse.

«Tau se pliega de una manera única en cada una de estas enfermedades», explica Kosik. «Una parte se pliega formando una estructura de horquilla sólo en el 4R tau». Dentro de la horquilla, explica, hay un segmento pegajoso llamado PHF6 que puede unirse y ensamblar otras proteínas tau en grandes agregaciones.

Pero ¿qué pasaría si fuera posible inducir la agregación de tau en cultivos celulares y utilizar el sistema para interferir con este sitio pegajoso?

«La creación de condiciones para la propagación de tau sirve como un sistema de alto rendimiento para el descubrimiento de compuestos que pueden interferir con la agregación de tau», afirma Kosik. Descubrieron, por ejemplo, que una única sustitución de un aminoácido a lo largo de la proteína adyacente a la región pegajosa era suficiente para evitar la agregación de tau al debilitar el acceso a la porción vulnerable del péptido.

En otras investigaciones los investigadores también encontraron que los nanocuerpos -fragmentos de anticuerpos- sintetizados a partir de la sangre de camélidos (camélidos, llamas y otros miembros de la familia Camelidae) podrían unirse a la región PHF6, inhibiendo la agregación de ‘tú’. Independientemente de la terapia, la región que comprende el segmento en horquilla de 4R tau es la zona activa aparente a la que apuntar.

Los investigadores todavía tienen un largo camino por recorrer antes de que se puedan desarrollar y aprobar terapias destinadas a inhibir la formación de los ovillos neurofibrilares que caracterizan a las tauopatías. Pero los hallazgos de este artículo revelan vías potenciales interesantes para detener pasos críticos hacia la acumulación de tau mutante.

«Nos gustaría seguir probando esta tecnología en modelos animales», afirma Kosik, quien atribuye al investigador postdoctoral y autor principal Andrew Longhini sus «enormes contribuciones» a las ideas y experimentos presentados. En cuanto a la química, el trabajo de los estudiantes de posgrado Austin DeBose y Samuel Lobo en la ingeniería de interacciones de proteínas y en el trabajo pesado computacional también fue esencial para el proyecto, dice.

«Es tan interdisciplinario que es asombroso», dice Kosik. «Aprendí mucho de este proyecto». Además de impulsar la investigación sobre algunas formas de enfermedades neurodegenerativas, estos hallazgos pueden servir como punto de partida para posibles pistas sobre terapias para la enfermedad de 3R Pick y para la enfermedad de Alzheimer, más compleja. Kosik es optimista.

«Intentamos aplicar nuestros hallazgos a las formas más complicadas», afirma. «Vamos a llegar.»

La investigación de este proyecto fue apoyada por la Fundación Keck.

Fuente: UC Santa Bárbara