Consideraciones para el trabajo in vivo que permite una IND exitosa

Esta publicación de blog fue escrita por Meaghan Loy, MS, directora senior de ALAT de nuestra categoría de servicios In Vivo y GLP aquí en Scientist.com. Meaghan tiene más de 11 años de experiencia combinada en investigación de laboratorio, estudios preclínicos y mercados científicos para crear y ejecutar estrategias que avancen en las fuentes de estudios in vivo, GLP e IND-Enabling.

Embarcarse en el viaje laboral que permite IND requiere una planificación meticulosa y atención al detalle. Entre los numerosos desafíos que se enfrentan durante este proceso, se destaca como un factor crítico garantizar la preparación adecuada de compuestos para uso in vivo. En mi experiencia, encontré dificultades relacionadas con la formulación que no sólo consumieron tiempo valioso sino que también tuvieron efectos en cascada en diversas actividades posteriores. Aquí compartiré el conocimiento adquirido a partir de estas experiencias y ofreceré consejos prácticos para simplificar el proceso de formulación y mejorar la eficiencia general.

Identificar los desafíos de la formulación: un obstáculo común

Un problema recurrente observado en el vivero se relaciona con compuestos preparados inadecuadamente para uso in vivo. Se observaron dificultades para obtener una formulación adecuada, incluidos problemas como la grumosidad. El uso de DMSO como excipiente ha presentado obstáculos adicionales debido a sus posibles efectos secundarios no deseados y su perfil de seguridad poco claro para la administración en humanos.

Consejo 1: formule teniendo en cuenta el fin
Es fundamental formular compuestos teniendo en cuenta el objetivo final. Antes de la etapa in vivo, es esencial una cuidadosa consideración de los posibles efectos secundarios no deseados, especialmente con excipientes como el DMSO. Elija excipientes alternativos que se ajusten a las consideraciones de seguridad humana y animal para evitar obstáculos de último momento y cumplir con las estrictas expectativas regulatorias.

Consejo 2: realice evaluaciones previas a la formulación
Mitigue el riesgo de encontrar desafíos en la formulación realizando evaluaciones previas a la formulación en las primeras etapas del proceso de desarrollo del fármaco. Investigue la solubilidad de compuestos en varios vehículos y aborde de manera proactiva posibles problemas de administración in vivo, ahorrando mucho tiempo y recursos.

Consejo 3: Colabore con expertos en formulación
Interactúe con expertos en formulación y colabore estrechamente con su equipo de I+D. Su conocimiento guía las decisiones de formulación, garantizando que los vehículos y excipientes seleccionados se alineen con los requisitos preclínicos y clínicos, fomentando una transición fluida de las fases preclínicas a las clínicas.

Garantizar una preparación adecuada de las diapositivas puede aliviar los retrasos

Otro desafío frecuente en el trabajo in vivo implica una preparación inadecuada de portaobjetos, particularmente cuando se intenta economizar recursos al no generar portaobjetos de todos los grupos experimentales o más allá del tejido objetivo. Esta práctica, si bien parece rentable, a menudo genera retrasos importantes en el análisis y la interpretación de los datos.

Consejo 4: Siga una preparación exhaustiva de las diapositivas para obtener un conocimiento holístico
Para aliviar los retrasos asociados con una preparación insuficiente de las diapositivas, es fundamental adoptar un enfoque integral. Genere portaobjetos no solo del tejido objetivo sino también de grupos de control relevantes y tejidos no objetivo. Esto garantiza una comprensión holística de los efectos del compuesto y los posibles impactos fuera del objetivo. Si bien el costo inicial puede parecer más alto, la inversión se amortiza en forma de un análisis de datos más rápido y una toma de decisiones más rápida en etapas posteriores del estudio.

Consejo 5: Implemente procesamiento paralelo y flujos de trabajo eficientes
Para acelerar la preparación de diapositivas sin comprometer la calidad, considere implementar el procesamiento paralelo y optimizar los flujos de trabajo. Utilice tecnologías de automatización siempre que sea posible, simplifique los pasos de procesamiento de tejidos y coordine estrechamente con los equipos de patología para garantizar lecturas oportunas. La colaboración eficiente entre el personal de laboratorio involucrado en la fijación, inclusión, sección y tinción de tejidos es crucial para mantener un flujo de trabajo estable, minimizar retrasos y obtener datos histopatológicos completos.

La acumulación inesperada de tejido y la excreción incompleta pueden presentar desafíos imprevistos

Un desafío común surge en los estudios IND cuando ocurren discrepancias entre la recuperación de radiactividad esperada y observada durante los estudios farmacocinéticos. Esto a menudo indica una acumulación inesperada de tejido, donde el compuesto no se elimina como se esperaba, lo que podría provocar una alteración de la farmacocinética y problemas de seguridad.

Consejo 6: Sea proactivo en la identificación de metabolitos
Realice estudios integrales de identificación de metabolitos en las primeras etapas del proceso de desarrollo del fármaco. Al caracterizar proactivamente los metabolitos formados durante la biotransformación, los investigadores pueden revelar vías potenciales que contribuyen a la acumulación de tejido.

Consejo 7: integrar estudios radiomarcados
Cuando se encuentren recuperaciones bajas en análisis farmacocinéticos no radiomarcados, considere incorporar estudios radiomarcados. Este enfoque proporciona una evaluación más precisa de la distribución, el metabolismo y la excreción del compuesto, lo que ofrece información sobre el posible secuestro de tejido.

Consejo 8: Perfeccione las estrategias de dosificación
Utilice datos de identificación de metabolitos para perfeccionar las estrategias de dosificación. Ajustar el régimen de dosificación según los perfiles de metabolitos puede ayudar a mitigar el riesgo de acumulación de tejido y mejorar la seguridad y eficacia general del fármaco.

Consejo 9: tome decisiones informadas
El conocimiento adquirido a partir de las pruebas de identificación de metabolitos permite tomar decisiones informadas. Comprender el destino metabólico del compuesto ayuda a abordar los problemas relacionados con la distribución tisular inesperada, lo que facilita una transición más fluida a través del trabajo que permite la IND y las etapas posteriores del desarrollo del fármaco.

Conclusión

En el ámbito dinámico de trabajo que permite el IND, los desafíos encontrados exigen una respuesta proactiva y estratégica. Desde consideraciones cuidadosas de formulación hasta abordar deficiencias en la preparación de portaobjetos y lidiar con problemas inesperados de acumulación de tejido, cada obstáculo sirve como una oportunidad para el refinamiento y la mejora.

Formular compuestos con el objetivo final en mente es crucial, particularmente cuando se trata de posibles efectos secundarios de excipientes como el DMSO. La selección de excipientes alternativos que se ajusten a las consideraciones de seguridad tanto en animales como en humanos garantiza una transición más fluida a los estudios in vivo.

En la preparación de diapositivas, es esencial tener una mentalidad integral. La inversión en generar diapositivas cuidadosas de varios tejidos, en lugar de centrarse únicamente en el objetivo, vale la pena gracias a un análisis de datos acelerado y una toma de decisiones más informada.

El problema inesperado de la acumulación de tejido durante las pruebas de farmacocinética resalta la importancia de las pruebas de identificación de metabolitos. La caracterización proactiva de los metabolitos guía el refinamiento de la estrategia de dosificación, lo que permite la toma de decisiones informadas durante todo el trabajo habilitante de IND y las etapas posteriores del desarrollo de fármacos.

Al aceptar estos desafíos, los investigadores pueden navegar el trabajo que IND permite con confianza, convirtiendo los obstáculos en oportunidades para avanzar en el objetivo de desarrollar medicamentos seguros y eficaces.

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