¿Cómo se esconde el cáncer del sistema inmunológico?

Los investigadores informan que las células cancerosas pueden utilizar lípidos para esconderse del sistema inmunológico.

Las células cancerosas rara vez comienzan de manera sigilosa. Por el contrario, anuncian su presencia al sistema inmunológico colocando señales de alerta químicas directamente en sus membranas. Una vez alertadas, las defensas del cuerpo pueden descender, destruyendo las células rebeldes antes de que puedan causar mucho daño.

En el centro de este sistema de alerta temprana se encuentran los lípidos, compuestos grasos que antes los biólogos del cáncer consideraban principalmente como una fuente de combustible para los tumores en crecimiento.

Pero ahora, el nuevo estudio en Naturaleza muestra que un tipo particular de lípido es realmente crítico para la evasión inmune del cáncer, hasta el punto de que ciertas células cancerosas no pueden proliferar sin él.

Los hallazgos confirman sospechas de larga data de que este lípido no solo es un actor clave en la biología del cáncer (y por lo tanto, un objetivo farmacológico principal), sino que también muestran que los medicamentos existentes aprobados por la FDA diseñados para alterar la producción de lípidos pueden galvanizar el sistema inmunológico contra el cáncer.

«Las células cancerosas están cambiando la forma en que se metaboliza este lípido, lo que a su vez distorsiona las señales de ‘cómeme’ que las células malignas suelen producir», dice la primera autora Mariluz Soula, ex estudiante de posgrado en la Universidad Rockefeller en el laboratorio de Kivanç Birsoy, y ahora miembro de Lime Therapeutics. científico. «Esto muestra una imagen muy diferente del papel que desempeñan los lípidos en el crecimiento del cáncer».

Los científicos saben desde hace mucho tiempo que las células cancerosas alteran el metabolismo de los lípidos, pero en general se suponía que las células cancerosas ingerían estos lípidos para obtener energía, consumiendo moléculas de grasa para ayudar al tumor a crecer y propagarse mucho más allá de las células sanas.

«Sabíamos por la literatura que los niveles elevados de lípidos se correlacionan con la gravedad del crecimiento del cáncer y la metástasis, pero no estaba claro cómo», dice Soula.

El laboratorio de Birsoy, junto con el laboratorio de Gabriel D. Victoria, se propusieron responder a esta pregunta examinando los genes implicados en este proceso. Luego implantaron una serie de células cancerosas, cada una de las cuales carecía de un gen diferente, en ratones con y sin sistema inmunológico, revelando así sin qué lípidos el cáncer no puede sobrevivir.

El resultado: los llamados «esfingolípidos». Descubiertos a finales del siglo XIX por el químico alemán Johann Ludwig Wilhelm Thudichum, los esfingolípidos recibieron el nombre de la enigmática Esfinge de la tradición griega debido a su desconcertante estructura y función. Dos siglos después, los esfingolípidos son menos misteriosos.

«Sabemos que los esfingolípidos en realidad no se utilizan para obtener energía», dice Soula. «Está principalmente en la membrana celular para crear el andamiaje para la señalización de proteínas».

Este hallazgo planteó una posibilidad intrigante. ¿Fue realmente el metabolismo de los lípidos en las células cancerosas sólo la historia de células hambrientas que intentaban consumir más energía? ¿O fue una parte clave de los esfuerzos de las células cancerosas por manipular sutilmente la señalización celular y evadir el sistema inmunológico?

Para comprobar cómo los esfingolípidos impulsaban el crecimiento del cáncer, el equipo recurrió a un fármaco aprobado por la FDA que se utiliza para tratar la enfermedad de Gaucher, un trastorno genético caracterizado por una capacidad alterada para descomponer los lípidos. El fármaco esencialmente bloquea la síntesis de glicoesfingolípidos y el equipo descubrió que esto inhibía el crecimiento tumoral en modelos de cáncer de páncreas, pulmón y colorrectal.

También descubrieron que la eliminación de glicoesfingolípidos impedía la formación de «nanodominios lipídicos» que unen las moléculas de señalización en la membrana, afectando a los receptores de la superficie celular de una manera que los hacía más sensibles a una respuesta inmune.

Estos hallazgos sugieren que las células cancerosas atesoran los glicoesfingolípidos para oscurecer las señales inflamatorias, y que la interrupción de la producción de glicoesfingolípidos puede dejar a las células cancerosas vulnerables al sistema inmunológico.

«Todo el mundo pensaba que los niveles elevados de lípidos eran una fuente de energía que consumían las células cancerosas», dice Soula. «Descubrimos que tiene muchos más matices. Los lípidos no son sólo combustible, sino un mecanismo de protección para las células cancerosas que modula la forma en que se comunican con el sistema inmunológico».

El trabajo futuro determinará si esto es válido para múltiples cánceres. El equipo probó una variedad de tipos, pero encontró que este mecanismo funciona en los cánceres dependientes de KRAS (llamado así por el oncogén mutado que los impulsa). Aún así, los resultados iniciales pueden tener un impacto clínico significativo, dado que muchos cánceres dependientes de KRAS, como el cáncer de páncreas, tienden a ser agresivos.

Basándose en sus hallazgos, el equipo sugiere que las intervenciones farmacológicas y dietéticas que interrumpen la producción de esfingolípidos pueden ayudar a aumentar la eficacia de las inmunoterapias existentes.

«Las dietas pueden afectar muchos aspectos de la biología del cáncer», dice Birsoy. «Creemos que modular los lípidos de la dieta puede ser una vía interesante para atacar la capacidad de las células cancerosas de evadir las células inmunes».

Fuente: Universidad Rockefeller