La mutación viral y la carrera por evolucionar

En los últimos meses, el resurgimiento de casos de Covid-19 ha sido, cuanto menos, decepcionante. Justo cuando estábamos ganando terreno en la batalla contra este virus, se lanzó un contraataque brutal: la variante Delta. Covid-19 no es el primer virus que utiliza este tipo de estrategia de supervivencia adaptativa y de represalia. De hecho, la rápida mutación y evolución es una base viral que ha permitido que los virus persistan y se conviertan en el «organismo» más prevalente en la Tierra. Pero, ¿cómo es posible que algo que es esencialmente sólo un fragmento de ADN envuelto en una capa de proteína evolucione y cambie su estrategia lo suficientemente rápido como para alterar incluso a la medicina del siglo XXI? Resulta que la elegante simplicidad de los virus les da en realidad una ventaja única en la carrera por evolucionar.

Para comprender cómo evolucionan los virus, primero debemos explicar por qué se produce la mutación. En humanos y otros organismos, la mayoría de las mutaciones surgen durante la replicación del ADN, donde todo el ADN de una célula se copia en preparación para la división celular. La replicación del ADN es una enorme operación de varios pasos responsable de copiar miles de millones de bases de ADN y debe ocurrir cada vez que una célula se divide. Si recuerdas, hace un año hablamos un poco sobre la replicación del ADN en nuestra publicación sobre Secuenciación de Sanger, donde vimos cómo este complejo proceso puede aprovecharse para técnicas de secuenciación del genoma completo. Las ideas más importantes que hay que recordar son que el ADN tiene dos conjuntos de bases complementarias (el enlace de A con las T y el enlace de G con las C) y una enzima llamada ADN polimerasa es responsable de construir una nueva cadena de ADN comparando las bases del ADN con la cadena original. Ésta es una tarea difícil; imagínense si tuvieran que copiar los complementos de más de 3 mil millones de bases de ADN. ¿Cuántos errores crees que cometes? Sorprendentemente, la ADN polimerasa en humanos comete sólo un error por cada 100.000 nucleótidos. Desafortunadamente, para una célula humana esto significa alrededor de 120.000 errores cada vez que se divide. . . . Obviamente, este tipo de precisión no es suficiente para crear un ser humano completamente funcional e intacto.

Así como usted puede verificar su copia manuscrita, la polimerasa corrige su trabajo a medida que avanza. El mecanismo de revisión de la ADN polimerasa previene aproximadamente el 99% de los errores de la polimerasa (¡habla del poder de revisar tu trabajo!). Pero eso sigue siendo más de 1000 errores por división y, considerando cuántas veces se dividen las células, todavía no es lo suficientemente bueno. Para corregir estos errores, la célula emplea fotocopiadoras en forma de reparación de errores de coincidencia (MMR). Después de la replicación, las enzimas involucradas en la MMR recorren el genoma buscando nucleótidos que no coinciden, cortándolos y reemplazándolos con la base correcta. Además de realizar correcciones posteriores a la replicación, las enzimas MMR también pueden corregir algunos errores causados ​​por exposiciones y sustancias químicas mutagénicas y cancerígenas, junto con otros procesos de reparación como la reparación por escisión de nucleótidos (NER) y la reparación por escisión de bases t (BER). Algunos daños en el ADN pueden causar roturas de doble cadena donde ambas cadenas se rompen en un lugar particular. Este tipo de daño es potencialmente letal para la célula, por lo que existen mecanismos para unir los extremos. Pero si el ADN no se ha copiado recientemente, las enzimas implicadas no tienen un modelo a seguir para reparar la rotura, lo que da lugar a conjeturas y mutaciones.

Dado que los errores de replicación son tan frecuentes y entramos en contacto con muchos mutágenos (¡incluido el sol!) todos los días, estos procesos de reparación son fundamentales para mantener el funcionamiento y la replicación celular estables. Pero algunos errores persisten y atraviesan líneas celulares. Si la mutación se produce en el óvulo o en el espermatozoide, puede transmitirse a las generaciones siguientes. Esta es una de las formas en que la vida evoluciona con el tiempo. Algunas mutaciones son aparentemente irrelevantes y ocurren dentro de vastas extensiones de ADN no codificante. Otras mutaciones son tan dañinas que la célula se suicida para suprimir la propagación. Aquellas mutaciones que se encuentran en la línea entre lo completamente silencioso y lo cataclísmico tienen la posibilidad de transmitirse, y la acumulación de varias mutaciones a lo largo del tiempo impulsa el cambio evolutivo. Las mutaciones son un enorme defecto en un sistema extremadamente elegante: un defecto responsable de las enfermedades crónicas, el cáncer e incluso el propio envejecimiento. Pero sin mutaciones, también seríamos organismos microscópicos en el fondo del océano.

Como también utilizan ADN (o ARN), los virus no son inmunes a las mutaciones. Los virus también están sujetos a presiones selectivas que dirigen la evolución de las mutaciones. Pero la evolución a la que estamos acostumbrados suele ocurrir en escalas de tiempo de millones de años. Entonces, ¿cómo es posible que algunos virus evolucionen lo suficientemente rápido como para escapar de nuestras defensas más avanzadas? La respuesta más sencilla está relacionada con el tamaño y la tasa de replicación. El virus promedio tiene un genoma aproximadamente 200.000 veces más pequeño que el genoma humano. Es probable que un error en un genoma viral tenga un impacto mucho mayor en la estructura y función del virus. Además, los virus tienen una vida muy corta, infectan una célula huésped y utilizan su maquinaria para crear un batallón de nuevas partículas virales. La mayoría de estos virus tendrán algún tipo de error en su código genético, y si ese error es favorable a la supervivencia y propagación del virus, el virus podrá transmitirlo rápidamente a un nuevo batallón de virus. De esta manera, las mutaciones favorables se combinan, permitiendo que el virus evolucione más allá de algunas de nuestras barreras más complejas.

Como algunos de los sistemas biológicos más diversos, los virus varían ampliamente en términos de su tasa de mutación. Los virus que utilizan ARN como material genético primario (como el SARS-CoV-2, el virus que causa el Covid-19) pueden tener tasas de mutación hasta 10.000 veces mayores que los virus que utilizan ADN. La precisión y la capacidad de corrección de un virus también pueden ser un factor que contribuya en gran medida a la tasa de mutación. Los virus basados ​​en ARN tienden a tener polimerasas que no pueden corregir, aunque los coronavirus son en realidad la excepción a esta regla. Los virus con ADN o ARN monocatenario también tienden a mutar más rápidamente, posiblemente porque son más vulnerables al daño químico o porque carecen de acceso a la copia mediante la reparación MMR.

El genoma del SARS-CoV-2, más grande que el promedio (aproximadamente 30.000 nucleótidos de ARN) y sus capacidades de corrección, en realidad lo convierten en uno de los virus de mutación más lenta: aproximadamente la mitad de la velocidad del virus de la gripe. Sin embargo, en los últimos años han surgido varias variantes notables del SARS-CoV-2, incluidas las variantes Beta, Delta y Gamma. En el caso de la variante Delta, un solo cambio de nucleótido (adenina cambiada a guanina) en el gen que codifica la proteína de pico viral hace que la proteína sea más «abierta», lo que permite que el virus se una a las células y se infiltre más fácilmente. El resultado de esta pequeña mutación aleatoria es que es más probable que la variante Delta infecte con éxito a una persona con la que entra en contacto, lo cual es terrible para nosotros pero es básicamente un premio gordo evolutivo para el virus. Este pequeño cambio en la proteína de pico no parece importar mucho a los anticuerpos que su sistema inmunológico ha almacenado para combatir el SARS-CoV-2, por lo que las personas que han sido vacunadas contra el Covid-19 todavía están protegidas de manera razonable de contraer o siendo hospitalizado por el virus. Pero las personas no vacunadas tienen un riesgo mucho mayor de contraer el virus y experimentar síntomas graves. Teniendo en cuenta la rápida propagación de la variante Delta, lograr la inmunidad colectiva mediante la vacunación puede ser la única forma de frenar las crecientes tasas de mortalidad asociadas con el Covid-19.

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