Aprovechamiento del poder de los ensayos clínicos con ratones PDX en el desarrollo de fármacos oncológicos

Esta publicación de blog fue escrita por Crown Bioscience, una organización global de investigación por contrato (CRO) que proporciona plataformas de descubrimiento, preclínicas y traslacionales para avanzar en la oncología y la inmunooncología. Sus servicios están disponibles en el mercado Scientist.com.

En el mundo del desarrollo de fármacos oncológicos, el camino hacia el éxito clínico está plagado de desafíos. Con una tasa de fracaso de casi el 75% de los fármacos oncológicos en ensayos clínicos de fase II, la necesidad de modelos preclínicos más predictivos es urgente. Si bien los modelos tradicionales han desempeñado un papel importante en el descubrimiento de fármacos, a menudo se quedan cortos cuando se trata de trasladar los resultados del laboratorio a la clínica. Una solución que está ganando importancia es el uso de modelos de xenoinjerto derivado de pacientes (PDX), una herramienta más fiable y clínicamente relevante que imita la biología de los tumores humanos en ratones, ofreciendo una aproximación más cercana que la de cómo funcionará un fármaco en pacientes reales.

Modelos tradicionales: herencia de limitaciones

Durante muchos años, los modelos tumorales derivados de líneas celulares han sido el estándar en la investigación oncológica preclínica. Estos modelos se cultivan en una estructura 2D in vitro y luego se implantan en ratones para realizar pruebas de fármacos. Si bien son útiles en el descubrimiento temprano de fármacos para pruebas farmacocinéticas y farmacodinámicas, estos modelos adolecen de una relevancia clínica reducida. El proceso de cultivar células tumorales en plástico puede cambiar su composición genética, haciéndolas menos representativas de los tumores humanos reales.

Modelos PDX: un salto traslacional hacia adelante

Los modelos de xenoinjerto derivado de paciente (PDX) superan muchas de las limitaciones observadas en los modelos de líneas celulares tradicionales. Los modelos PDX se crean implantando directamente tejido tumoral humano en ratones inmunocomprometidos, preservando la integridad genética y la heterogeneidad del tumor original del paciente. Este enfoque proporciona un reflejo mucho más cercano de cómo se comporta un tumor humano in vivo, lo que hace que los modelos PDX sean altamente traslacionales.

Los modelos PDX se caracterizan a un nivel molecular profundo, incluida la expresión genética, el número de copias de genes, las mutaciones y las respuestas a las terapias estándar. Debido a que conservan el complejo microambiente tumoral y la heterogeneidad observada en los pacientes, los modelos PDX ofrecen una representación más precisa de los patrones de respuesta y resistencia a los fármacos. Para los investigadores de oncología, esto significa una mejor previsibilidad de los resultados clínicos.

Una de las aplicaciones más poderosas de los modelos PDX es ensayos clínicos con ratones (MCT). Los ensayos preclínicos tradicionales prueban una pequeña cantidad de modelos con grandes grupos de sujetos, pero este método no refleja con precisión la diversidad de pacientes. Los MCT invierten este paradigma y prueban una gran cantidad de modelos PDX, cada uno de los cuales representa un paciente único, con pequeños grupos de sujetos. Esto permite a los investigadores imitar la complejidad de los ensayos clínicos en humanos, con cada modelo PDX actuando como un «avatar del paciente».

Los MCT proporcionan a los investigadores datos predictivos sobre las respuestas a los medicamentos en varios subgrupos, identificando a los posibles respondedores y no respondedores antes de proceder a los ensayos en humanos. Este enfoque permite una mejor estratificación de las poblaciones de pacientes y ofrece información sobre qué grupos tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento y cuáles pueden experimentar resistencia.

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Descubrimiento de biomarcadores y medicina de precisión

Una de las mayores fortalezas de los modelos PDX y MCT radica en su potencial para descubrimiento de biomarcadores. Los biomarcadores (señales moleculares que indican la probable respuesta de un paciente a un fármaco) son fundamentales para el desarrollo de terapias personalizadas. Con los modelos PDX, los investigadores pueden recopilar datos valiosos que reflejan el panorama genético y proteómico de las poblaciones de pacientes reales. Al comparar las respuestas a los medicamentos entre los grupos que responden y los que no responden, los MCT facilitan la identificación de diferencias genómicas o proteómicas que pueden servir como biomarcadores para la estratificación de los pacientes.

Por ejemplo, al analizar los perfiles de expresión genética de los modelos PDX tratados, los investigadores pueden descubrir mutaciones o patrones de expresión de proteínas que se correlacionan con la eficacia del fármaco. Esta información se puede utilizar para guiar el diseño de ensayos clínicos, garantizar que se seleccionen los pacientes adecuados para las terapias adecuadas y mejorar significativamente las posibilidades de éxito clínico.

Mejorar las tasas de éxito clínico

El impacto de los biomarcadores en las tasas de éxito de los ensayos clínicos es profundo. Los ensayos que incorporan biomarcadores tienden a tener una probabilidad de éxito mucho mayor, especialmente en la transición crítica de la Fase II a la Fase III. Esto se debe a que los biomarcadores ayudan a identificar subgrupos de pacientes que tienen más probabilidades de responder al tratamiento, lo que reduce la variabilidad y mejora la precisión del ensayo.

Por qué los ensayos clínicos con ratones PDX son importantes para el desarrollo de fármacos oncológicos

Al fin y al cabo, el objetivo del desarrollo de fármacos oncológicos es ofrecer tratamientos más eficaces a los pacientes con mayor rapidez. Los ensayos clínicos con ratones PDX están ayudando a los investigadores a lograr este objetivo al proporcionar datos altamente predictivos en un entorno preclínico. Permiten una toma de decisiones mejor informada, ayudan a reducir las altas tasas de abandono de medicamentos oncológicos y ofrecen herramientas poderosas para el descubrimiento de biomarcadores y la estratificación de pacientes.

Crown Bioscience, con su vasto biobanco de más de 2600 modelos PDX que cubren más de 30 tipos de cáncer, está a la vanguardia del avance de la investigación de PDX. Con amplia experiencia en la ejecución y análisis de MCT, Crown ofrece una plataforma integral que respalda el descubrimiento de fármacos oncológicos desde las etapas preclínicas hasta la traducción clínica.

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Conclusión

Al explotar los modelos PDX en ensayos clínicos con ratones, los investigadores pueden mejorar drásticamente la previsibilidad de los resultados clínicos, identificar biomarcadores procesables y estratificar mejor las poblaciones de pacientes. A medida que el campo de la oncología continúa avanzando hacia la medicina personalizada, los ensayos clínicos con ratones PDX desempeñarán un papel central para garantizar que los medicamentos adecuados lleguen a los pacientes adecuados en el momento adecuado.

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