El descubrimiento de la tuberculosis podría cambiar las ideas sobre el sistema inmunológico

Los investigadores han encontrado una mutación rara que hace que sus portadores sean mucho más propensos a contraer tuberculosis, pero, curiosamente, no otras enfermedades infecciosas.

Este hallazgo podría revertir suposiciones arraigadas sobre el sistema inmunológico.

La tuberculosis es un flagelo desconcertante. Es la principal causa de muerte por enfermedades infecciosas en el mundo y, sin embargo, se estima que esas muertes representan quizás el 5% de las infecciones por micobacteria tuberculosis (MTB). Los antibióticos pueden atribuirse el mérito de haber salvado las vidas de algunas personas con tuberculosis, pero persiste una brecha entre la prevalencia de la infección y la gravedad de su impacto. Un creciente conjunto de pruebas sugiere que las vulnerabilidades genéticas a la tuberculosis explican esa diferencia.

Se sabe desde hace mucho tiempo que una deficiencia adquirida de una citocina proinflamatoria llamada TNF está relacionada con un mayor riesgo de desarrollar tuberculosis.

El estudio actual, dirigido por Stéphanie Boisson-Dupuis y Jean-Laurent Casanova de la Universidad Rockefeller, ha demostrado una causa genética de la deficiencia de TNF, así como el mecanismo subyacente: la falta de TNF desactiva un proceso inmunológico específico en los pulmones, lo que lleva a enfermedades graves. enfermedades, pero sorprendentemente dirigidas.

Los hallazgos sugieren que el TNF, considerado durante mucho tiempo un galvanizador clave de la respuesta inmune, en realidad puede desempeñar un papel mucho más limitado, un descubrimiento con implicaciones clínicas de gran alcance.

«Los últimos 40 años de literatura científica han atribuido una amplia variedad de funciones proinflamatorias al TNF», dice Casanova, jefe del Laboratorio St. Giles de Genética Humana de Enfermedades Infecciosas. «Pero más allá de proteger los pulmones contra la tuberculosis, puede tener un papel limitado en la inflamación y la inmunidad».

El laboratorio de Casanova lleva más de dos décadas estudiando las causas genéticas de la tuberculosis mediante trabajos de campo en varios países y una amplia red de médicos colaboradores en todo el mundo. Mantienen una base de datos en constante crecimiento de secuencias del exoma completo de un grupo global de pacientes: más de 25.000 personas hasta la fecha. De ellos, unos 2.000 tenían tuberculosis.

A lo largo de los años, han identificado varias mutaciones genéticas raras que hacen que algunas personas sean vulnerables a la tuberculosis. Por ejemplo, las mutaciones en un gen llamado CYBB pueden desactivar un mecanismo inmunológico llamado explosión respiratoria, que produce sustancias químicas llamadas especies reactivas de oxígeno (ROS). A pesar del nombre que suena a pulmón, el estallido respiratorio se produce en las células inmunitarias de todo el cuerpo.

Las ROS ayudan a los glóbulos blancos que consumen patógenos llamados fagocitos (del griego, «comer») a destruir a los invasores que son devorados. Si no se producen ROS, esos patógenos pueden prosperar sin control, provocando complicaciones debilitantes. Como resultado, los portadores de esta mutación CYBB se vuelven vulnerables no sólo a la tuberculosis sino a una amplia variedad de enfermedades infecciosas.

Para el estudio actual, el equipo sospechó que un error innato de inmunidad similar podría estar detrás de las infecciones de tuberculosis graves y recurrentes experimentadas por dos personas en Colombia, una mujer de 28 años y su prima de 32 años, que habían tenido sido hospitalizado repetidamente con afecciones pulmonares importantes. En cada ciclo, inicialmente respondieron bien a los antibióticos antituberculosos, pero al cabo de un año volvieron a enfermarse.

Sin embargo, lo que resulta desconcertante es que sus registros de salud a largo plazo mostraban que sus sistemas inmunológicos funcionaban normalmente y que, por lo demás, estaban sanos.

Para descubrir por qué eran particularmente susceptibles a la tuberculosis, los investigadores llevaron a cabo una secuenciación completa del exoma de ambos, así como un análisis genético de sus respectivos padres y familiares.

Ambos eran los únicos miembros de su extensa familia con una mutación en el gen TNF, que codifica proteínas relacionadas con la regulación de una variedad de procesos biológicos. Abreviatura de «factor de necrosis tumoral», el aumento de la producción de TNF también se asocia con una variedad de afecciones, que incluyen shock séptico, cáncer, artritis reumatoide y caquexia, que provocan una pérdida de peso peligrosa.

La proteína es secretada en gran medida por un tipo de fagocito llamado macrófago, que depende de las moléculas de ROS generadas por el estallido respiratorio para acabar con los patógenos que han consumido.

En estos dos pacientes, el gen TNF no funcionó, impidiendo que se produjera el estallido respiratorio y, por tanto, la creación de moléculas ROS. Como resultado, los macrófagos alveolares de los pacientes, ubicados en sus pulmones, fueron invadidos por Mtb.

«Sabíamos que el estallido respiratorio era importante para proteger a las personas contra varios tipos de micobacterias, pero ahora sabemos que el TNF en realidad regula el proceso», dice Boisson-Dupuis. «Y cuando falta en los macrófagos alveolares, las personas son susceptibles a la tuberculosis transmitida por el aire».

Y añade: “Es muy sorprendente que las personas que estudiamos sean adultos que nunca han padecido otras enfermedades infecciosas, a pesar de haber estado expuestos repetidamente a sus gérmenes. Parecen tener un riesgo selectivo de contraer tuberculosis”.

El descubrimiento también resuelve un antiguo misterio sobre por qué los inhibidores del TNF, que se utilizan para tratar enfermedades autoinmunes e inflamatorias, aumentan las posibilidades de contraer tuberculosis. Sin el TNF, una gran parte de la defensa contra él está en desuso.

Los hallazgos podrían conducir a una reevaluación radical del papel del TNF en la función inmune y a nuevas posibilidades de tratamiento.

«El TNF es necesario para la inmunidad contra la Mtb, pero parece redundante para la inmunidad contra muchos otros patógenos», afirma Casanova.

«Entonces la pregunta es: ¿qué otras citocinas proinflamatorias están haciendo las funciones que pensábamos que hacía el TNF? Si podemos descubrir eso, podremos bloquear estas citocinas en lugar del TNF para tratar enfermedades en las que la inflamación desempeña un papel.

La investigación aparece en Naturaleza.

Fuente: Universidad Rockefeller