El daño de la radiación ultravioleta provoca bloqueos de los ribosomas, lo que provoca la muerte temprana de las células de la piel.

ZAK es un actor clave en un proceso que identifica el daño celular al detectar las colisiones de ribosomas, pequeñas máquinas macromoleculares que ayudan al ARN a traducir el lenguaje de los genes al lenguaje de las proteínas. Las colisiones ocurren cuando los ribosomas se mueven a lo largo de ARNm dañados por los rayos UV y, al no poder decodificar el mensaje dañado, hacen que los ribosomas se detengan para obtener el «siguiente» de los ribosomas aguas arriba. Las colisiones de ribosomas activan ZAK, que desencadena un programa de señalización celular conocido como respuesta al estrés ribotóxico. Luego, ZAK instiga una cascada de eventos posteriores que deciden el destino de la célula.

Una comprensión más completa de cómo se toman las decisiones de vida o muerte celular cuando se exponen a la radiación ultravioleta podría ayudar a los investigadores a comprender las causas subyacentes del cáncer de piel y otros tipos de cáncer, dice Niladri Sinha, Ph.D., becaria postdoctoral del Jane Coffin Childs Memorial Fund en Johns Escuela de Medicina Hopkins. Las empresas que desarrollan medicamentos dirigidos a los ribosomas también pueden descubrir que ZAK puede ser un factor de muerte celular en ciertos tipos de cáncer, afirma.

Los hallazgos indican que ZAK detecta el alcance del daño celular y responde dependiendo de la cantidad de radiación UV que recibe la célula, lo que ofrece una comprensión más matizada de la muerte celular inducida por los rayos UV e identifica nuevas formas de mantener la actividad de ZAK bajo control, dice Green.

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«Hay formas graduales en que ZAK responde, no es todo o nada», dice.

La investigación «también muestra muy claramente» que, por ejemplo, el destino de una célula de la piel inmediatamente después de la radiación UV está «impulsado principalmente por la serie de colisiones de ribosomas y la señalización ZAK», dice Green.

«En este régimen, el daño al ADN y la vía de respuesta al daño del ADN bien caracterizada, incluida la proteína clave p53, no determinan significativamente las decisiones sobre el destino de las células», dice.

La reparación del daño del ADN es crítica y ocurre en un subconjunto de células que están copiando su material genético, pero estas vías no son las principales «decisivas» del destino celular, dice.

Green dirigió la investigación junto con el Dr. Sergi Regot, profesor asociado de biología molecular y genética en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, y el Dr. Alban Ordureau, miembro asistente del Programa de Biología Celular del Memorial Sloan Kettering. Instituto Sloan Kettering del Centro Oncológico y profesor asistente en Weill Cornell.

Para llevar a cabo su investigación, los científicos expusieron modelos celulares humanos a una lámpara ultravioleta que imita la radiación solar. Utilizando la proteómica para comprender la señalización celular en un enfoque dirigido por Ordureau, evaluaron el papel de ZAK e hicieron predicciones sobre cómo responden las células a diferentes niveles de estrés. A partir de ahí, los experimentos de imágenes de células vivas realizados por Regot, además de la bioquímica interna de los ribosomas (el caballo de batalla del laboratorio de Green), ayudaron a caracterizar cómo se regula la muerte celular como consecuencia de la radiación UV mediada por ZAK.

En el futuro, los investigadores planean investigar tipos de células con diferentes regímenes de síntesis de proteínas, incluidas las del melanoma y otros cánceres. Los investigadores sospechan que las células de rápido crecimiento dependerán de la regulación mediada por ZAK más que otras, dice Green.

La financiación para esta investigación fue proporcionada por el Instituto Médico Howard Hughes, los Institutos Nacionales de Salud (NIH 1R35GM133499), una subvención profesional de la Fundación Nacional de Ciencias, la beca Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research Fellowship y el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales. fondos iniciales del Instituto Sloan Kettering, Pew Charitable Trusts, subvenciones del Memorial Sloan Kettering Cancer Center y el Programa de Investigación de Ciencias Básicas de la Fundación Nacional de Investigación de Corea; Ministerio de Educación.

Otros científicos que contribuyeron a este estudio son Connor McKenney, Zhong Y. Yeow y Jeffrey J. Li de Johns Hopkins; Ki Hong Nam del Instituto Sloan Kettering del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering; y Tomer M. Yaron-Barir, Jared L. Johnson, Emily M. Huntsman y Lewis C. Cantley de Weill Cornell Medicine.

Green es miembro del consejo asesor científico de Alltrna, Initial Therapeutics y Arrakis Pharmaceuticals, consulta para Vertex Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb (Celgene), Monta Rosa Therapeutics y Flagship Pioneering, y ha formado parte del consejo asesor científico de Moderna.

Green, Regot, Sinha y McKenney presentaron una patente relacionada con el trabajo descrito en esta investigación.

CRÉDITO DE LA IMAGEN: Zhong Yeow y Niladri Sinha

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