Un mecanismo recientemente descubierto podría mejorar significativamente las inmunoterapias contra el cáncer

El Dr. Jan Böttcher, líder del grupo y TUM Junior Fellow en el Instituto de Inmunología Molecular del Klinikum rechts der Isar (izquierda) y el estudiante de doctorado Sebastian Lacher frente a una imagen de microscopía de inmunofluorescencia de un tumor en el que se pueden observar células inmunes que se infiltran. el tumor. . en el diario Naturaleza, los científicos describen un mecanismo mediante el cual los tumores impiden que las células T con forma de tallo se conviertan en células T citotóxicas que pueden combatir el cáncer. Crédito: Astrid Eckert / TUM

Un estudio ha demostrado que los tumores bloquean las respuestas inmunitarias utilizando prostaglandina E2, lo que proporciona nuevos conocimientos para mejorar las inmunoterapias contra el cáncer.

Los tumores inhiben activamente el desarrollo de respuestas inmunes por parte de las células T citotóxicas, cruciales para la lucha contra el cáncer. Por primera vez, investigadores de la Universidad Técnica de Múnich (TUM) y del hospital Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) descubrieron los mecanismos precisos detrás de esto. Publicado en la revista Naturaleza, su estudio ofrece información sobre nuevas inmunoterapias contra el cáncer y puede mejorar la eficacia de los tratamientos actuales. Un estudio de seguimiento, también publicado en Naturalezacorrobora estos hallazgos.

En el cáncer, los tumores a menudo alteran la respuesta inmunitaria del cuerpo. Por ejemplo, pueden impedir que las células inmunitarias perciban las células cancerosas como una amenaza o hacerlas inactivas. Las inmunoterapias tienen como objetivo superar estos mecanismos y estimular el sistema inmunológico, en particular las células T. Sin embargo, estas terapias no funcionan para una gran cantidad de pacientes con cáncer. Investigadores de todo el mundo están buscando nuevas causas y contraestrategias.

La sustancia mensajera detiene el desarrollo de células T efectoras en los tumores

Un equipo dirigido por el Dr. Jan Böttcher, líder del grupo de investigación del Instituto de Inmunología Molecular de la TUM, y el Prof. Sebastian Kobold, subdirector del Departamento de Farmacología Clínica de LMU Klinikum München, ha descubierto que los tumores utilizan una sustancia mensajera para influir en las células inmunitarias en una fase temprana de la respuesta inmunitaria. Muchas células cancerosas muestran una mayor secreción de la sustancia mensajera prostaglandina E2. Los investigadores pudieron demostrar que la prostaglandina E2 se une a EP2 y EP4, dos receptores en la superficie de ciertas células inmunes.

Estas células T, llamadas células madre, migran desde otras áreas del cuerpo hasta el tumor. Si la respuesta inmune tiene éxito, se multiplican en el tumor y se convierten en células T citotóxicas que atacan el cáncer. «Todo este proceso se ve muy limitado cuando los tumores secretan prostaglandina E2 y este factor se une a los receptores EP2 y EP4», afirma Jan Böttcher. «La respuesta de las células T colapsa y el tumor puede progresar». Si los investigadores impidieron la interacción de sustancias mensajeras y receptores en modelos de tumores, el sistema inmunológico pudo combatir los tumores de forma eficaz.

Las terapias actuales abordan un punto posterior de la respuesta inmune.

«Hemos descubierto un mecanismo que influye en la respuesta inmunitaria del organismo en una fase crucial», afirma Jan Böttcher. «Muchos tumores impiden que las células T similares a las madres generen células T citotóxicas en el tumor que puedan atacar el cáncer».

Las inmunoterapias actuales tienen como objetivo evitar que el cáncer desactive las respuestas inmunitarias en una etapa posterior. Las terapias con inhibidores de puntos de control, por ejemplo, tienen como objetivo liberar el bloqueo de las células T citotóxicas completamente diferenciadas y «volverlas a activar». Antes de que comience el temido agotamiento de las células T, que otros investigadores intentan prevenir, también deben estar presentes células T diferenciadas.

Aumenta la eficacia de las terapias existentes.

«Los tratamientos actuales probablemente serían más eficaces si se bloquearan los efectos de la prostaglandina E2 sobre las células T de tipo madre para permitir su libre diferenciación en el tejido tumoral», afirma Sebastian Kobold.

Esto se aplica igualmente a los enfoques recientes que se basan en la proteína IL-2 para estimular las células T. El estudio actual muestra que una vez que la prostaglandina E2 se une a ambos receptores, las células T ya no pueden responder a la IL-2. «Sospechamos que incluso las propias señales de IL-2 del cuerpo pueden ser suficientes para que las células T puedan combatir con éxito el cáncer una vez que se han detenido los efectos de la prostaglandina E2», afirma Sebastian Kobold.

El segundo estudio en Naturaleza confirmar los resultados

Una segunda publicación de investigación en Nature investiga los efectos de la prostaglandina E2 en el sistema inmunológico. Para este estudio, los autores, investigadores del Hospital Universitario de Lausana, colaboraron con el equipo de Munich. En su laboratorio examinaron, entre otras cosas, células T de tejido tumoral humano. Cuando bloquearon la liberación de prostaglandina E2 en el tejido canceroso, las células T mostraron una mejor expansión y, por lo tanto, pudieron combatir las células cancerosas humanas de manera más eficaz.

Comienza la búsqueda de contraestrategias

«Ahora tenemos un punto de partida concreto para mejorar significativamente las inmunoterapias», afirma Jan Böttcher. «Los investigadores de todo el mundo necesitan ahora desarrollar estrategias para superar la defensa de los tumores. Queremos detener los efectos de la prostaglandina E2, ya sea impidiendo que los tumores produzcan la molécula o haciendo que las células inmunes sean resistentes a ella”.

Referencias:

«La PGE2 limita la expansión efectora de las células T similares a CD8+ que se infiltran en tumores» por Sebastian B. Lacher, Janina Dörr, Gustavo P. de Almeida, Julian Hönninger, Felix Bayerl, Anna Hirschberger, Anna-Marie Pedde, Philippa Meiser, Lukas Ramsauer, Thomas J. Rudolph, Nadine Spranger, Matteo Morotti, Alizee J. Grimm, Sebastian Jarosch, Arman Oner, Lisa Gregor, Stefanie Lesch, Stefanos Michaelides, Luisa Fertig, Daria Briukhovetska, Lina Majed, Sophia Stock, Dirk H. Busch, Veit R Buchholz, Percy A. Knolle, Dietmar Zehn, Denarda Dangaj Laniti, Sebastian Kobold y Jan P. Böttcher, 24 de abril de 2024. Naturaleza.
DOI: 10.1038/s41586-024-07254-x

«PGE2 inhibe la expansión de TIL al alterar la señalización de IL-2 y la función mitocondrial» por Matteo Morotti, Alizee J. Grimm, Helen Carrasco Hope, Marion Arnaud, Mathieu Desbuisson, Nicolas Rayroux, David Barras, Maria Masid, Baptiste Murgues, Bovannak S. Chap , Marco Ongaro, Ioanna A. Rota, Catherine Ronet, Aspram Minasyan, Johanna Chiffelle, Sebastian B. Lacher, Sara Bobisse, Clément Murgues, Eleonora Ghisoni, Khaoula Ouchen, Ribal Bou Mjahed, Fabrizio Benedetti, Naoill Abdellaoui, Riccardo Turrini, Philippe O . Gannon, Khalil Zaman, Patrice Mathevet, Loic Lelievre, Isaac Crespo, Marcus Conrad, Gregory Verdeil, Lana E. Kandalaft, Julien Dagher, Jesus Corria-Osorio, Marie-Agnes Doucey, Ping-Chih Ho, Alexandre Harari, Nicola Vannini, Jan P. Böttcher, Denarda Dangaj Laniti y George Coukos, 24 de abril de 2024, Naturaleza.
DOI: 10.1038/s41586-024-07352-w