Evolución de la proteína sensora del frío: un salto para las terapias contra el dolor

El dolor crónico afecta a millones de personas en todo el mundo y los tratamientos actuales a menudo se basan en opioides, que conllevan riesgos de adicción y sobredosis.

Las alternativas no adictivas podrían revolucionar el manejo del dolor, y una nueva investigación centrada en la proteína humana que regula las sensaciones de frío acerca a los científicos al desarrollo de analgésicos que no afecten la temperatura corporal y no conlleven riesgos de adicción.

Investigación publicada en Avances científicos el 21 de junio, liderado por Wade Van Hornprofesor de la Universidad Estatal de Arizona Facultad de Ciencias Moleculares y Centro de Biodiseño para Diagnóstico Personalizado, reveló nuevos conocimientos sobre el sensor clave del resfriado humano y el mentol TRPM8 (potencial receptor transitorio de melastatina 8). Utilizando técnicas de muchos campos como la bioquímica y la biofísica, su estudio demostró que era un sensor químico antes de convertirse en un sensor de temperatura fría.

«Si podemos empezar a entender cómo desacoplar la sensación química del frío de la sensación real del frío, en teoría, podríamos fabricar medicamentos sin efectos secundarios», dijo Van Horn, cuya investigación se centra en las proteínas de membrana implicadas en la salud y las enfermedades humanas. «Al comprender la historia evolutiva de TRPM8, esperamos contribuir al diseño de mejores medicamentos que ofrezcan alivio sin los peligrosos efectos secundarios asociados con los analgésicos actuales».

Cuando una persona toca un escritorio de metal y siente frío, el cuerpo humano activa TRPM8. Para los pacientes con cáncer que reciben ciertos tipos de quimioterapia, tocar un escritorio puede resultar doloroso. TRPM8 también participa en muchos otros tipos de dolor, incluido el dolor neuropático y el dolor inflamatorio crónico.

Al comprender mejor esta especificidad de sentir el frío químicamente versus sentirlo físicamente, los científicos pueden lograr el alivio sin causar los efectos secundarios de la regulación de la temperatura que a menudo se observan en los ensayos clínicos TRPM8 para tratamientos del dolor.

En la investigación, el equipo utilizó la reconstrucción de secuencias ancestrales, una máquina del tiempo para los tipos de proteínas, compiló el árbol genealógico de TRPM8 que existe hoy y luego utilizó esa información para determinar cómo podrían haber sido las proteínas de animales extintos hace mucho tiempo.

Utilizando métodos computacionales para reconstruir el TRPM8 ancestral de primates, mamíferos y vertebrados, los investigadores pudieron comprender cómo ha cambiado TRPM8 a lo largo de cientos de millones de años comparando secuencias de proteínas actuales para predecir las secuencias de sus ancestros antiguos. Además, la combinación de experimentos de laboratorio y estudios computacionales permite a los investigadores identificar ubicaciones críticas en TRPM8 que permiten una comprensión más clara de la detección de temperatura, que puede probarse en experimentos posteriores.

«El análisis de la dinámica comparativa del TRPM8 ancestral y humano también respalda los datos experimentales y nos permite identificar sitios críticos en la detección de temperatura, que estaremos probando pronto», dijo Banu Ozkan, profesor del Departamento de Física de ASU, que participó en el estudio.

Luego, el equipo expresó estos TRPM8 ancestrales en células humanas y las caracterizó utilizando diversas técnicas celulares y de electrofisiología.

«Los estudios basados ​​en proteínas ancestrales nos permiten centrarnos en linajes de mayor interés, como el TRPM8 humano, para aliviar las preocupaciones que surgen en el descubrimiento de fármacos a partir de diferencias de especiación, como en ratones y humanos», dijo el primer autor del estudio, Dustin Luu. ex alumno de doctorado de la Facultad de Ciencias Moleculares de ASU y actual becario postdoctoral en el Centro de Biodiseño para Diagnóstico Personalizado de ASU.

Luu continuó: “Descubrimos que, sorprendentemente, la detección del mentol apareció mucho antes que la del frío. La diferencia en la apariencia y atenuación de estos modos de activación sugiere que están separados y podrían resolverse con más investigaciones que permitan nuevas terapias para el dolor sin los efectos secundarios adversos en la detección térmica y la regulación térmica, lo que perfeccionó los ensayos clínicos dirigidos a TRPM8.

A medida que la ciencia continúa desentrañando los misterios de nuestros mecanismos biológicos, estudios como este ejemplifican cómo la biología evolutiva y la farmacología moderna pueden colaborar para abordar las necesidades médicas urgentes y mejorar la calidad de vida de quienes padecen dolor crónico.